下一個大事件：正在成熟的基因治療
基因治療的大幕已經開啟，圖片來自big think
編譯 | 王承志
責編 | 葉水送
知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual
醫學史上有一些改變疾病治療範式的大事件，比如外科手術的發明、抗生素的發現，而下一個大事件可能是正在成熟的基因治療。
經過三十年的反覆挫折，基因治療終於迎來了曙光：在剛剛過去的2017年，美國FDA首次批准了兩種針對血液疾病的CAR-T細胞免疫療法和一種針對眼科遺傳病的療法Luxturna。
不久的將來，更多的基因治療方法將從實驗室走向臨床，掀起一場新的醫學革命，這兩天在如火如荼的JP 摩根健康產業大會上，有諸多醫療公司在基因治療領域躍躍欲試。
1月11日，美國《科學》雜誌刊登了該領域6位知名科學家的聯名文章「Gene therapy comes of age」，系統地回顧了基因療法的發展史，並展望了基因療法的未來。
基因治療先驅西奧多·弗里德曼，圖片來自ucsd.edu
早在45年前，基因治療先驅西奧多·弗里德曼（Theodore Friedmann）就提出單基因遺傳病可通過給病人提供正確的基因來治療。從原理上來說，基於蛋白的療法需要反覆給葯（例如糖尿病人需要一直注射胰島素），而如果可修復病人的錯誤基因或直接提供正確的基因，那麼單次治療就有可能產生持續的治療效果。
隨著基因領域基礎研究的進展，從1990年代早期開始，基因治療開始進入臨床實驗。然而，臨床實驗的結果不斷重複著「樂觀-失望」的循環，不是沒有帶來預期的療效，就是帶來嚴重的副作用。1996年，美國國立衛生研究院（NIH）的顧問委員會總結認為，人類對基因療法背後的各種基礎機制研究還不透徹，並號召研究人員將目光放回實驗室和基礎研究。
三種基因治療簡介
經過近三十年的努力，科學家在基礎研究方面取得了長足的進步。特別是新的基因載體、新的基因編輯技術以及在細胞生物學和免疫學領域取得的進展，為基因治療的安全性和有效性提供了理論和工具支持。這些進步使得近十年來基因治療的臨床實驗取得了很多突破性的進展。
CAR-T治療簡史，圖片來自sciencemag.org
基因治療目前有幾種形式：第一種是將正確的基因導入細胞來替代錯誤的突變基因；第二種是直接修復錯誤的基因，也就是常說的基因編輯；第三種是在體外通過基因技術修改細胞，然後把修改的細胞放回人體發揮作用，比如激活人體的免疫系統。
對於第一種方式，首先需要一種載體把基因帶到細胞中，最常見的方法就是利用經過改造後無法增殖的病毒。這是因為病毒天生有將基因序列整合到宿主基因組中的能力。目前有兩大類病毒載體最為常用，一類是逆轉錄病毒載體（Retroviral vectors），一類是腺相關病毒載體（Adeno-associated viral vectors）。早期（1980年代至1990年代早期）的逆轉錄病毒載體多使用γ-逆轉錄病毒和C類逆轉錄病毒，後來科學家又開發出慢病毒（Lentivirus）和泡沫病毒（spumaviruses）載體。這些病毒不但能感染非分裂的細胞，而且能攜帶更大片段的基因。
通過遺傳改造，比如去除增強子等方式，這些病毒被改造得更為溫和，從而大大降低了遺傳毒性。而腺相關病毒載體不易整合到宿主基因組，因而更加安全，特別是其對神經細胞的感染效率較高，所以成為了神經系統、眼科遺傳病等首選的基因載體。
相對於外源導入基因，直接修復突變的基因無疑是更安全的選擇。通過切割需要修改的基因片段，然後利用細胞自身的DNA修復機制，科學家可以按照需要改變細胞原有的DNA序列，這也就是基因編輯技術。早期科學家使用鋅指核酸酶（ZFNs）來改造DNA，但這種技術針對不同的序列需要設計不同的酶，需要極強的專業技能和繁瑣的遺傳操作，因而很難普及使用。2009年科學家開發了轉錄激活子樣效應因子核酸酶技術（TALENs），大大降低了基因編輯的門檻。隨後該領域的發展超出了大家的預期，短短3年後，科學家又從微生物的免疫系統中受到啟發，開發了CRISPR編輯系統，使得基因編輯技術真正得以普及。對於基因治療來說，基因編輯技術還有安全性和效率等問題尚待解決，但這個領域的飛速發展讓生物醫學界對其充滿了信心。
我們把經過基因改造的細胞導入人體發揮作用，是第三種形式的基因治療，目前以嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR-T）技術為代表。這種技術是把患者的T細胞從血液中分離出來，並用慢病毒把設計好的抗原受體基因整合到T細胞的基因序列，經過擴增後注射回患者體內從而激活機體免疫系統對這種抗原的反應。
剛剛過去的2017年，美國FDA正式批准了兩種CAR-T療法，分別是Novartis（諾華）的Kymriah和Kite 製藥的Yescarta，分別用於治療難治或複發性急性淋巴細胞白血病以及複發性或難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤。在臨床實驗中，這兩種藥物取得了讓人驚異的效果，也讓醫學界對這種療法充滿了期待。
基因治療未來的展望
2017年是基因治療正式走向臨床的開始，可以看做基因治療的元年。從今年開始，基因治療將迎來更多的商業開發和臨床實驗。基因治療可能是迄今為止人類開發的最複雜的「藥物」，也有希望解決一些至今讓醫學界束手無策的疾病。
從過去三十年的經驗和教訓中，我們不難發現，基礎研究的深度很大程度上決定了臨床應用的成敗。在大規模開展臨床實驗的時候，我們也不能忘記把目光重新放回基礎研究。
相對於歷史上的其它治療方式，基因治療還涉及倫理問題，特別是基因編輯可能被用於非治療領域，引發了學界的擔憂。基因治療技術在進步的同時，也需要政策的跟進，以保證這種革命性的技術不被濫用。
參考文獻
Dunbar et al., Science 359, eaan4672 (2018)
製版編輯：常春藤｜
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