上海交通大學千人教授最新《Cell》文章：端粒酶如何被召集
端粒酶到底如何發揮作用？這讓人疑惑，近期的一項研究解開了它神秘面紗的一角。
端粒酶被許多科學家認為是永生化（immortalization）的關鍵，原因在於這種酶可以把DNA複製損失的端粒填補起來，修復延長端粒，可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗，使得細胞分裂的次數增加。但認識端粒酶的作用機制並不容易，近期來自上海交通大學醫學院第九人民醫院，上海精準醫學研究院等處的研究人員整合了之前的研究模型，解析了關鍵的端粒酶召集過程，並提供了有關端粒生物學的重要結構信息。
這一研究成果公布在12月28日的Cell雜誌上，文章的通訊作者為上海交通大學第九人民醫院雷鳴（Ming Lei）教授，以及吳健（Jian Wu，音譯）。雷鳴教授早年畢業於清華大學，主要從事染色體結構生物學等方面的研究，曾榮獲美國癌症學會青年科學家獎、Howard Hughes Medical Institute 青年科學家獎，2012年入選「千人計劃」。
端粒(Telomere)是真核細胞線性染色體末端的一小段DNA與蛋白質的複合體，這一小段DNA又稱為端粒DNA，由TTAGGG串聯重複而成的寡核苷酸序列組成。維持端粒長度的主要機制是通過端粒酶對端粒重複序列進行延伸，端粒酶調控的分子機制是多層次的，調控過程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶裝配和亞細胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一環節。
之前的研究表明，端粒酶是通過調控亞基Ku和Est1分別與端粒酶RNA（TLC1）和端粒蛋白Sir4和Cdc13的獨立相互作用，來召集端粒酶到端粒，其中端粒酶調控亞基Est1可以促進端粒單鏈DNA形成G4鏈高級結構，並且該活性對於體內端粒酶活性是必需的。然而迄今為止，關於端粒酶的召集過程，科學家們了解的並不多。
在這篇文章中，研究人員報告了Ku異二聚體，Est1與其關鍵結合伴侶形成的複合物的晶體結構。從中研究人員發現了兩個主要的研究結論：
（1）Ku能特異性結合端粒酶RNA，其方式與DNA結合的方式截然不同；
（2）Est1通過兩個獨立的口袋來結合不同的Cdc13基序。
Est1的N-末端Cdc13-結合位點與TLC1-Ku-Sir4途徑合作，共同幫助端粒酶召集，而C末端雖然並不是Est1體外結合所必需的，但卻是體內端粒維持必需的。
這一研究結果整合了之前的研究模型，並提供了有關端粒生物學的重要結構信息。
端粒酶研究的另外一個重要方面在於其對於癌症的意義，因為雖然成人人體組織中端粒酶不多，但是在大多數癌症中，它是豐富的，並可以允許無限的細胞生長。抑制腫瘤細胞中端粒酶對端粒的保護作用，可能會抑制疾病，但在正常細胞中，端粒長度縮短是有缺點的：它與人類和許多其他動物的衰老進程有著密切的聯繫。因為端粒酶招募蛋白可能被抑制，以阻止癌症的生長，它們可能會被鼓勵來減緩衰老。然而，這可能會有引發癌症的風險，因為癌症和衰老幾乎都有一種陰陽關係。
原文標題
Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres
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