2017年12月Science期刊不得不看的亮點研究
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12月份即將結束了，12月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：重大發現！隨著我們衰老，大腦中的突變逐漸積累
doi:10.1126/science.aao4426
圖片來自MA Lodato et al., Science Dec. 7, 2017, doi:10.1101/221960。
科學家們想要知道體細胞（非遺傳性）突變是否在衰老和大腦變性（brain degeneration）中發揮著作用，但是直到最近還沒有好的技術來測試這種想法。在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院和哈佛醫學院的研究人員對單個神經元進行全基因組測序，發現隨著我們的年齡增加大腦中的突變逐漸積累的有力證據。他們也發現在患上遺傳性早老性疾病（導致早期大腦變性）的人中，突變積累的速度更快。相關研究結果於2017年12月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons」。論文第一作者為Michael A. Lodato、Rachel E. Rodin、Craig L. Bohrson、Michael E. Coulter、Alison R. Barton和Minseok Kwon。
這些研究人員對從美國國家衛生研究院神經生物庫（NIH NeuroBioBank）的屍檢樣本中獲得的162個神經元的DNA進行了測試。它們來自15名不同年齡（4個月大至82歲）的神經系統正常的人，9名患有兩種加速衰老的早發性神經退行性疾病---科凱恩綜合征（Cockayne syndrome）和著色性干皮症（xeroderma pigmentosum）---之一的人。
這些接受測試的神經元來自與年齡相關性認知衰退有關的兩個大腦區域：前額葉皮層（人類大腦中最為高度發育的一部分）和海馬體齒狀回（阿爾茨海默病等年齡相關退行性疾病中的病灶位點）。
在來自神經系統正常的人的神經元中，這兩個大腦區域中的基因突變數量隨著年齡的增加而增加。不過，在齒狀回中的突變以更高的速度進行積累。這些研究人員認為這可能是因為這些神經元具有分裂的能力，不同於前額葉皮層中不能分裂的神經元。
在來自科凱恩綜合征和著色性干皮症患者的神經元中，前額葉皮層中的突變隨著時間的推移而增加---比正常速率高出兩倍以上。此外，在來自無錫葯明康德NextCODE公司的合作者的幫助下，這些研究人員發現了這些神經元以最高的速度積累著最多突變的基因組區域。
2.Science：重磅！複發性的輕度感染會導致慢性腸道炎症
doi:10.1126/science.aao5610
在一項新的研究中，來自美國和德國的研究人揭示出隨著年齡的增加，過去經歷的輕微細菌感染如何能夠累加，從而導致一種嚴重的炎性疾病。相關研究結果發表在2017月12月22日的Science期刊上，論文標題為「Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation」。論文通信作者為美國加州大學聖芭芭拉分校的Jamey Marth博士。
輕微的細菌感染，比如在輕度食物中毒期間發生的細菌感染，可能會被忽視，而且在沒有治療的情況下很容易被身體清除，但是它們能夠引發一系列事件，從而導致慢性炎症和潛在地危及生命的結腸炎。這些新的發現也能夠有助鑒定出長期以來不為人所知的炎症性腸病（IBD）的起源。
這些研究人員通過讓健康的小鼠非常低劑量地服用一種常見的細菌病原體（即鼠傷寒沙門氏菌），開發出一種人輕微食物中毒的小鼠模型。鼠傷寒沙門氏菌在整個環境中廣泛存在，並且仍然是人類食源性疾病的主要原因。最常見的結果是暫時的腸道不適和功能障礙。大多數這樣的感染可能是未經報道的，這提示著個人在一生中發生的感染次數被極大地低估了。
這些研究人員利用沙門氏菌開展實驗，所使用的沙門氏菌劑量如此之低以至於沒有明顯的癥狀或死亡，而且所有的沙門氏菌都被宿主成功地清除。
到第四次感染（與第一次感染相隔幾個月的時間）時，這種炎症穩定地增加，而且結腸炎在所有的實驗小鼠中出現。令人吃驚的是，即便反覆感染停止了，這種疾病並沒有發生改善，這就表明損害已經發生了。
這些研究人員開展了兩項實驗：（1）通過研究來自20多名弗里德希氏共濟失調患者的細胞系，這種分子假體恢復Frataxin蛋白表達；（2）在接受大約含有310個GAA重複序列的人細胞移植的小鼠體內，這種分子假體讓一種信號蛋白的表達恢復到接近正常水平。
3.Science：重大進展！開發出單鏈DNA/RNA摺紙術
doi:10.1126/science.aao2648
圖片來自Biodesign Institute, Arizona State University。
一個新浮現的領域是DNA摺紙術（DNA origami）。DNA摺紙術科學家們正在夢想著各種各樣的比人的頭髮小一千倍的形狀，並希望這些形狀有朝一日引發計算、電子學和醫學變革。
如今，在一項新的研究中，來自美國亞利桑那州立大學和哈佛大學的研究人員在DNA納米技術上取得一項重大的新進展。他們開發出的一種被稱作單鏈摺紙術（single-stranded origami, ssOrigami）的新策略使用長而細的麵條狀的單鏈DNA或RNA，它們能夠自我摺疊成迄今為止最大最複雜的而且沒有拓撲結的結構。相關研究結果發表在2017年12月15日的Science期刊上，論文標題為「Single-stranded DNA and RNA origami」。論文通信作者為哈佛大學的Peng Yin、亞利桑那州立大學的Fei Zhang和Hao Yan。
單鏈摺紙術的一個關鍵設計特點是單鏈DNA能夠在實驗室和活細胞中製造出，隨後通過對它進行解鏈和退火，讓它摺疊成定製的結構。
在實驗室中，他們利用擴增DNA序列的PCR技術擴增單鏈DNA（ssDNA）。在活細胞中，他們首先將ssDNA放置在被稱作質粒的分子克隆載體中，隨後將這種質粒導入常見的大腸桿菌細胞中。當他們利用酶處理大腸桿菌細胞時，ssDNA就會被釋放出來，他們將它分離出來，隨後讓它摺疊成靶結構。
Yan說，「鑒於質粒DNA能夠很容易地在大腸桿菌中複製，就能夠低成本地培養大量的大腸桿菌細胞來擴大產量。」這就避免了必須在實驗室中從頭開始合成全部DNA的限制，因而它的成本要低很多。
4.Science：小分子TRPC5抑製劑有望治療進展性腎病
doi:10.1126/science.aal4178; doi:10.1126/science.aar3572
不論是由肥胖、高血壓、糖尿病還是由罕見的基因突變引起的進展性腎病（progressive kidney disease）經常都具有相同的結果：負責過濾血液的腎細胞受到破壞。在一項新的研究這中，來自美國布羅德研究所、布萊根婦女醫院和哈佛醫學院的研究人員描述了一種阻止這些至關重要的腎細胞死亡的新方法。通過研究多種腎病動物模型，他們發現了一種能夠阻止這些過濾細胞丟失並恢復腎臟功能的化合物。這項研究有潛力影響對數百萬進展性腎病患者的治療研究。相關研究結果發表在2017年12月8日的Science期刊上，論文標題為「A small-molecule inhibitor of TRPC5 ion channels suppresses progressive kidney disease in animal models」。
論文通信作者Anna Greka博士和她的同事們先是針對一種罕見的遺傳性腎病開展研究，並利用一種大鼠疾病模型，著手理解參與腎臟功能退化的基因、蛋白和通路。腎臟損傷的特徵是這些被稱作足細胞（podocyte）的過濾細胞的丟失。足細胞的正常功能是將重要的蛋白保留在血液中並過濾出有毒的物質。當這些過濾細胞受到破壞時，血液中的蛋白就開始流入到尿液中，這就是一種被稱作蛋白尿的癥狀。
之前的研究表明這種疾病發生的基因突變激活蛋白Rac1。Greka團隊揭示出Rac1隨後在一種破壞性的反饋迴路中激活蛋白TRPC5。在患病的腎臟中，TRPC5導致鈣離子流入足細胞中，最終破壞它們。他們設計並測試了多種化合物以便發現一種能夠阻斷這一過程的化合物。他們鑒定出一種大有希望的他們稱之為AC1903的小分子。
在遺傳性的進展性腎病大鼠模型中，AC1903保護腎臟中的足細胞。即便這些大鼠在這種疾病的晚期階段開始接受治療，AC1903也能夠阻止進一步的足細胞丟失並抑制蛋白尿，這表明它們的腎臟功能得到恢復。
5.Science：重大進展！患者HLA基因型影響免疫檢測點抑製劑的療效
doi:10.1126/science.aao4572
癌細胞的特徵之一是它們的DNA發生突變，這些癌細胞應當被免疫系統識別為「外來的」。然而，癌細胞發現逃避免疫系統檢測的方法。
被稱作免疫檢測點抑製劑（immune checkpoint inhibitor）的新葯能夠恢復對癌細胞的識別，從而導致對許多癌症類型產生顯著的反應。但不是每名患者都會產生反應。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心和紀念斯隆-凱特琳癌症中心等研究機構的研究人員一直試圖理解其中的原因，最終發現患者自身的基因如何能夠在對免疫治療藥物作出的反應中發揮著作用。相關研究結果於2017年12月7日在線發表在Science期刊上，論文標題「Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy」。論文通信作者為紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心的Timothy Chan博士。
涉及的基因屬於人白細胞抗原（HLA）系統，即一種編碼著免疫系統用來識別哪些細胞屬於自身哪些細胞不屬於自身的蛋白的基因複合體。HLA基因具有很多可能的變異，從而允許每個人的免疫系統對各種各樣的外來入侵者作出反應。HLA系統將病毒或腫瘤的片段帶到細胞的表面上，從而使得該細胞能夠被免疫系統破壞。
這項研究也證實具有較低的HLA多樣性和較少的腫瘤突變的癌症患者並不那麼好地對免疫檢查點抑製劑作出反應。Rizvi博士和Chan博士之前一起證實細胞遭受損傷的程度和類型與對這些藥物作出的反應存在著關聯（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而這項新的研究則將患者的HLA與腫瘤遺傳密碼關聯在一起。
最後，這些研究人員證實某些HLA模式也影響癌症患者的生存率，這種情形也在自身免疫性疾病患者中觀察到。
6.Science：首次從結構上揭示帕金森病的關鍵組分的毒性產生機制
doi:10.1126/science.aan6160
圖片來自Alfonso De Simone。
在一項新的研究中，來自英國、義大利和西班牙的研究人員觀察到與帕金森病相關的毒性蛋白聚集物如何破壞健康的神經元的細胞膜，導致它們的細胞壁出現缺陷，最終導致一系列誘導神經元死亡的事件。相關研究結果發表在2017年12月15日的Science期刊上，論文標題為「Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers」。論文通信作者為英國帝國理工學院的Alfonso De Simone博士和劍橋大學的Christopher Dobson教授。
這項研究探究了所謂的毒性寡聚物，即當單個蛋白錯誤摺疊並聚集在一起時出現的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言，所涉及的蛋白是α突觸核蛋白（alpha synuclein）。當α突觸核蛋白髮揮正常功能時，它在大腦內的信號轉導中發揮著重要作用。
這些蛋白聚集物的形成和擴散被認為導致這種漸進性疾病的分子機制中的一個關鍵組分。理解它們如何進入和破壞細胞為開發新的更加有效的藥物提供了機會。但是迄今為止，研究它們如何破壞腦細胞是比較困難的，這是因為它們通常是不穩定的。在形成後不久，它們要麼土崩瓦解，要麼組裝成更大的對單個細胞破壞較小的結構。
在這項新的研究中，這些研究人員能夠讓α突觸核蛋白寡聚物在足夠長的時間內保持穩定以便以前所未有的細節研究它們如何破壞腦細胞。他們鑒定出這種寡聚物的一種允許它附著到細胞壁上的特異性特徵和一種「結構核心」，隨後便取得突破性的研究結果。
在這項新的研究中，這項研究人員在實驗室中利用固態核磁共振光譜技術（solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR）研究了有毒性的和無毒性的α突觸核蛋白樣品。這種技術近期取得的進展能夠讓他們以前所未有的細節研究這些蛋白寡聚物。他們描述這些寡聚物的不同特徵，隨後研究了這些不同的特徵如何影響它們與從大鼠中提取出的腦細胞之間的相互作用，以及它們與從人腦瘤中提取出的細胞之間的相互作用。特別地，這項研究的結果可能有助鑒定出能夠攻擊這些破壞性的α突觸核蛋白寡聚物因而對它們的影響加以限制的分子。
7.Science：揭示243種激酶抑製劑的作用靶標
doi:10.1126/science.aan4368
激酶抑製劑的使用能夠成功地延緩某些癌症中的腫瘤生長。當前有超過350種激酶抑製劑正用於臨床試驗中，它們中的37種已被批准用於治療。在很多情形下，單個激酶抑製劑的作用機制是未知的。很多激酶抑製劑在癌細胞中具有不同的功能靶點，因此它們的應用可能比之前想像的更加廣泛。
在一項新的研究中，來自德國慕尼黑工業大學等研究機構的研究人員採取了一種獨特的方法來闡明這些激酶抑製劑特異性地靶向哪些激酶和細胞信號通路：在超過6000小時的質譜分析中，他們分析了243種臨床上測試過的激酶抑製劑與上百種激酶之間的相互作用。他們在接近生理條件下研究了這些激酶抑製劑的活性。他們不是利用基因工程產生的激酶進行測試，而是分析了白血病、腦瘤、結腸癌細胞對這些激酶抑製劑作出反應時的全部細胞內含物。通過這種方式，他們能夠系統性地繪製出激酶-激酶抑製劑相互作用圖譜。相關研究結果發表在2017年12月1日的Science期刊上，論文標題為「The target landscape of clinical kinase drugs」。
在這種圖譜中，這些研究人員發現了之前與激酶抑製劑藥物不相關聯的新型激酶。作為其中的一種新型激酶，MELK已被鑒定為某些肺癌預後不良的生物標誌物。論文通信作者、慕尼黑工業大學蛋白質組學與生物分析學主任Bernhard Küster說，「令人驚訝的是，一些測試過的激酶抑製劑能夠阻斷MELK活性。」這些研究人員也鑒定出幾種MELK-激酶抑製劑複合物的精確分子結構，這就為開發優化的MELK抑製劑奠定了基礎。
8.Science：重磅！定製分子有望治療DNA重複序列導致的疾病
doi:10.1126/science.aan6414
弗里德希氏共濟失調（Friedreich"s ataxia）是一種罕見的致命性遺傳疾病。與至少40種其他的遺傳疾病（比如脆性 X 染色體綜合征和一些肌肉萎縮症類型）一樣，它是由阻止蛋白正確形成的DNA重複序列導致的。這些DNA重複序列能夠含有上百個相同的短DNA序列（如GAAGAAGAAGAA ...）。在包括弗里德希氏共濟失調在內的一些疾病中，這些DNA重複序列阻止RNA聚合酶對基因進行轉錄，從而阻止它們表達細胞所需的蛋白。在包括神經系統疾病亨廷頓舞蹈病在內的其他疾病中，這些DNA重複序列能夠導致過量的蛋白產生，而這種蛋白本身卻是有毒性的。
在一項新的研究中，美國威斯康星大學麥迪遜分校生物化學教授、基因組學教授Aseem Ansari和同事們開發出一種「分子假體（molecular prosthesis）」，即序列特異性合成轉錄延伸因子（sequence-specific synthetic transcription elongation factors, Syn-TEFs），並證實這種分子假體能夠有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共濟失調中的DNA重複序列對這種酶的阻礙。這種分子假體的一個組分用於確定這些DNA重複序列所在的位置，另一個組分協助RNA聚合酶通過這些重複序列，從而正確地對基因進行轉錄，以及隨後表達出功能性的蛋白。相關研究結果於2017年11月30日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin」。
9.Science：重磅！肺瘤與骨髓之間的溝通促進腫瘤進展
doi:10.1126/science.aal5081; doi:10.1126/science.aar2640
圖片來自CC0 Public Domain。
如今，在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院（MGH系統生物學中心的研究人員描述了肺瘤與骨髓之間的「交談」導致一種免疫細胞產生，這種免疫細胞遷移到這種腫瘤中並促進它進展。相關研究結果發表在2017年12月1日的Science期刊上，論文標題為「Osteoblasts remotely supply lung tumors with cancer-promoting SiglecFhigh neutrophils」。
最近的研究提示著腫瘤浸潤性髓樣細胞最初是在骨髓中產生的。在當前的研究中，這些研究人員進一步研究了骨髓活性是否在身體另一部分的癌症（比如肺癌）存在時發生了變化。他們的初步實驗發現骨髓活性在兩種常見的肺癌小鼠模型和70%的肺癌患者中增加了，即便未發生骨轉移，也是如此。相比於未患癌的小鼠，在肺瘤小鼠的骨髓內，成骨細胞（osteoblast）---產生和重塑骨組織的細胞---的數量和活性增加了；降低這些肺瘤小鼠中的成骨細胞數量不僅會限制嗜中性粒細胞浸潤到腫瘤中，而且也會干擾腫瘤進展。
通過研究這些腫瘤浸潤性嗜中性粒細胞，這些研究人員揭示出兩種嗜中性粒細胞群體能夠基於蛋白SiglecF的表達來加以區分。相比於其他的嗜中性粒細胞，表達高水平SiglecF的嗜中性粒細胞堆積依賴於骨中的成骨細胞數量。他們發現這些高水平SiglecF的嗜中性粒細胞促進癌症浸潤。它們表現出很多與腫瘤進展相關的很多功能；它們在小鼠腫瘤中的存在顯著地加快癌症生長，而且在人肺瘤中，一種高水平SiglecF的嗜中性粒細胞特徵與較差的患者存活相關聯。
通過尋找將一種激活信號從肺瘤轉移到成骨細胞中從而誘導高水平SiglecF的嗜中性粒細胞產生的因子，這些研究人員揭示出一種被稱作sRAGE的分子。他們在肺瘤小鼠的血液中發現這種可溶性的因子高水平地存在著，這能夠促進成骨細胞的激活，並且導致體外培養的細胞中的嗜中性粒細胞成熟。
10.Science：從結構上揭示Dicer屠殺病毒新機制
doi:10.1126/science.aaq0921
當病毒感染人體細胞時，這些細胞就面臨一個難題：它們如何能夠在不傷害自己的情況下摧毀病毒？在一項新的研究中，來自美國猶他大學的研究人員通過可視化觀察到將病毒的遺傳物質切割成碎片的一種微小的細胞機器而找到了答案。他們的研究展示了這種細胞機器如何檢測這些入侵的病毒，並對它們進行加工以便讓它們遭受破壞，從而保護細胞和阻止感染傳播。相關研究結果於2017年12月21日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Dicer uses distinct modules for recognizing dsRNA termini」。論文通信作者為猶他大學生物化學系教授Brenda Bass博士和生物化學系助理教授Peter Shen博士。
Bass、Shen和他們的同事們研究了一種特定的細胞機器，即來自黑腹果蠅的蛋白Dicer。鑒於科學家們知道這種果蠅蛋白如何發揮作用，他們可能能夠利用一些技巧來戰勝導致人類疾病的病毒。乍看之下，「L」形狀的蛋白Dicer看起來並沒有什麼特別之處。但是當把它放在病毒附近時，它的彎刀般的屬性就會突然啟動。病毒通過在細胞內複製和拷貝它們的遺傳物質來擴散感染。Dicer抓住繩索狀的雙鏈RNA（dsRNA）並將它切割成碎片，從而讓細胞清除入侵的病毒。
這些研究人員利用低溫電鏡技術（cryo-EM）極速凍存和分析Dicer。儘管採用了先進的方法，但是獲得這種蛋白與病毒dsRNA相互作用時的圖片並不容易。根據cryo-EM的標準，Dicer太小了。此外，它發生彎曲和移動，這使得人們很難確定它的結構。
這些研究人員克服了這些困難：利用生物化學方法捕捉處於特定位置的Dicer-病毒dsRNA結合物，隨後獲得這種結合物的幾十萬張圖片。他們發現這種神秘的解旋酶結構域確定了一種之前未知的病毒摧毀機制：該結構域識別這種病毒，在殺死它之前，纏繞著它。重要的是，一旦這種解旋酶結構域抓住病毒dsRNA，它就不會放手，從而提高根除感染的機會。
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