這個基因讓人更聰明，也讓人在舞蹈中死去

當亨廷頓基因發生突變，其中包含的CAG序列超過35組時，人會患上一種被稱作「亨廷頓病」的遺傳性神經疾病：患者在中年時記憶紊亂，並逐漸失去運動控制能力，直至徹底失去行動能力而死亡。然而，在沒有超過35組的情況下，CAG序列越多，卻可以讓人變得更「聰明」。天才與致命疾病，在這裡只是一線之隔。

撰文 | 基婭拉·祖卡托（Chiara Zuccato）

埃琳娜·卡塔內奧（Elena Cattaneo）

翻譯 | 馬驍驍

過去15年以來，英國保險公司一直遵循著一條守則——不使用有投保意向的人的基因信息，來判斷他是否可以購買特定人壽保險。但這條禁令有一個例外，就是當涉及到亨廷頓病（以前稱慢性遺傳舞蹈病）時，保險從業者在部分保險中可以參考購買者的亨廷頓基因信息。

假如購買者的基因檢查結果呈陽性，那麼保險公司就可以推斷，若沒有任何治療，申請者很可能會死於亨廷頓病。該預測的準確率遠高於根據他是否吸煙、喝酒或騎摩托車等保險公司常考慮的因素得到的判斷。攜帶這種致病基因的人會在中年（通常為30～50歲）出現情緒變化、記憶紊亂。隨後，病情會繼續惡化，患者將失去運動控制能力，出現痙攣、行走不穩——這些癥狀往往被描述為斷斷續續的「舞蹈」。患者的身體機能將一點點消失，直到徹底失去行動能力而死亡。

亨廷頓病患者大腦（左）與正常人大腦的對比

研究人員多年前就知道了這種病症的罪魁禍首——一亨廷頓基因（huntingtin）發生了突變。實際上，所有人都攜帶有亨廷頓基因，因為它對個體出生前的神經系統發育非常重要。但是不同人攜帶的這種基因略有差別，而正是這種差異，讓一些人患上亨廷頓病。

在亨廷頓基因的一段序列中，一個由三個核苷酸組成的短序列——CAG，會重複多次出現。在健康人中，CAG的數量在8到35之間。如果數量超過這個區間，那麼最終就將患上亨廷頓病。這種疾病是由喬治·亨廷頓（George Huntington）首次描述的，亨廷頓病因此得名。在每個人從父母那裡各自繼承的兩個基因中，只要有一個有問題就會致病。每個患者的後代均有50%的概率攜帶該基因。由於這樣的遺傳特性，在歐美，每10 000個人中就有一個亨廷頓病患者。

研究人員也已知道，亨廷頓病的成因是紋狀體和掌管身體運動及高級認知功能的大腦皮層中的神經元死亡。所以很多研究均致力於弄清楚，亨廷頓基因中出現的重複序列為何會導致亨廷頓病，進而研製出阻止病情惡化的藥物。

和其他很多國家的實驗室一樣，我們也在這方面投入了很多精力。但是在過去幾年中，我們中很多人漸漸對另一個問題產生了興趣——為何這種有害的基因可以遺傳給一代又一代人呢？為何它沒有被自然選擇所剔除？我們猜想這是不是一種生物學上的「邊緣政策」（brinkmanship）——是不是在一定範圍之內，重複序列的數量越多，對生物個體越有利？那些患有亨廷頓病的患者對這個問題的答案也很有興趣，雖然他們明白這可能對研製藥物沒有幫助，但仍然想知道問題的答案。

近年來，對這個謎題有很多研究，科學家也對這個基因在人類和其他生物的神經系統發育中扮演的有趣角色有了更深的理解。研究發現，在沒有超過致病閾值的情況下，CAG序列的重複次數較多時，神經元的功能會得到提升。從這個角度來看，與其把亨廷頓病定義為一種遺傳病，不如把它看做是大腦在演化的道路上走偏了而產生的副作用。CAG序列越多，可以讓人變得更「聰明」，但一旦超過了界限便會帶來讓人痛苦的疾病。這就是「亨廷頓悖論」。

10億年前出現的古老基因

為了探究這個基因在神經系統的演化中扮演什麼角色，研究人員把目光放回到了10億年前。這時的地球上有一種早期生命，是人類和盤基網柄菌（Dictyostelium discoideum，一種多細胞阿米巴）的共同祖先。它們存活於古元古代和中元古代之間，是最早攜帶該基因的生物，不過和人類現在的亨廷頓基因略有不同。

盤基網柄菌

2009年，當時任職於德國馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心的米格爾·安德拉德-納瓦羅（Miguel Andrade-Navarro）和他的研究團隊一起搜索了龐大的資料庫，找到了阿米巴的亨廷頓基因。安德拉德-納瓦羅和同事發現，該基因和人類亨廷頓基因的一大差異在於，前者沒有CAG序列。儘管如此，這個基因在阿米巴生命周期一個關鍵階段（一個個單細胞阿米巴會聚在一塊，形成一個叫做偽原生質團的多細胞個體）發揮著非常重要的作用。

當食物緊缺或環境惡劣時，阿米巴聚集體會比單個阿米巴更容易存活。2011年，美國麻省總醫院的邁克爾·米雷（Michael Myre）和詹姆斯·古塞拉（James Gusella）研究發現，這個基因能調控很多重要的細胞過程，其中就包括了阿米巴從單細胞向多細胞轉變的過程。缺少亨廷頓基因的細胞不容易到處運動，而且很難和其他細胞正常聚合。因此這個基因似乎是細胞互相「交流」的關鍵因素，對生存很重要。

實際上，這個基因還有很多功能。美國約翰斯·霍普金斯大學的一個研究組發現，這個基因可以控制阿米巴何時分裂，調控阿米巴對環境刺激因素的反應，讓它們朝著食物的方向移動。我們實驗室發現，盤基網柄菌的亨廷頓基因對哺乳動物的細胞有保護作用，可以防止一些刺激因素觸發細胞死亡。

在約5.5億年前，阿米巴在演化樹上分成了兩支——原口動物（包括昆蟲、甲殼類動物、軟體動物）和後口動物。其中，後口動物這一支演化出了脊椎動物，包括魚類、鳥類、兩棲類、爬行動物、哺乳動物、靈長類動物以及現代人類。只有後口動物的亨廷頓基因中漸漸出現了越來越多的CAG序列。

我們在2008年發現，CAG序列最早出現在一類叫棘皮動物的低等後口動物的亨廷頓基因中（如紫球海膽，Strongylocentrotus purpuratus）。我們和米蘭大學一個計算方面有著很強實力的研究組合作，測定了海膽基因的DNA序列，在這種動物的亨廷頓基因的開頭部分找到了兩個CAG序列。

在海膽中，亨廷頓基因的序列和人類的這個基因仍有不少區別。儘管海膽已經有初級神經系統，但亨廷頓基因主要還是在非神經組織中表達。這說明在生物演化的早期，該基因及其攜帶的兩個CAG序列在神經系統中還沒有特別重要的功能。對原口動物體內的CAG研究現在還處於初級階段，但很顯然這個短序列出現的頻率很低（如蜜蜂基因中只有一個CAG）。大部分情況下，這些原口動物的亨廷頓基因中沒有CAG序列。

上世紀末，我們實驗室分析了其他後口動物的亨廷頓基因序列。最令人驚訝的是文昌魚（Amphioxus，屬於頭索動物亞門）的基因序列。對文昌魚基因的研究，是我們和熱那亞大學的馬里奧·佩斯塔里諾（Mario Pestarino）合作完成的。文昌魚是一種小型的類似於魚類的動物，代表了神經系統在演化過程中的重要節點——從頭延伸至尾的神經索結構出現了。文昌魚的神經索前端又稍微分化，形成一個囊包，似乎是原始大腦的早期前體。

文昌魚

基因序列顯示，和海膽一樣，文昌魚的兩個CAG序列也是一起出現的。不同的是，兩個CAG周圍的基因序列和脊椎動物（包括人在內）的基因很像，而且在文昌魚中，亨廷頓基因編碼的蛋白主要在神經組織中出現。因此我們猜測，這些特點和神經索結構的出現一樣，可能是演化出原始大腦的關鍵因素。

接著，科學家研究了脊椎動物的基因組，發現隨著生物體演化出越來越複雜的神經系統，亨廷頓基因中的CAG序列也越來越多。人體內的CAG序列是最多的，在和人類親緣關係從近到疏的動物中，CAG序列的數量分別是：牛（15個CAG）、豬（18個）、狗（10個）、小鼠（7個）、負鼠（6個），規律顯而易見。包括靈長類動物在內的很多動物，不同個體中的CAG數量也並不固定。

脊椎動物是神經系統演化的一個新篇章。脊椎動物在胚胎階段有一個被稱為神經管的空洞結構，這個結構後來會發育成大腦。1997年，麻省總醫院的馬西·麥克唐納（Marcy MacDonald）和同事發現，亨廷頓基因和神經管的形成過程有關。2012年，我們組確認並延伸了這一發現：在培養皿中，亨廷頓基因能促進一種類似神經管的結構的發育。

CAG越多，神經系統越複雜

與此同時，其他方向的研究逐漸揭示出了重複CAG序列的另一個作用——改善大腦功能。這一發現部分源於研究人員尋找亨廷頓基因時的努力。從上世紀70年代，研究人員就開始尋找亨廷頓基因，直到1993年，遺傳學家南希·韋克斯勒（Nancy Wexler）及來自亨廷頓病聯合研究組的其他57位研究人員才找到人類的亨廷頓基因（位於4號染色體上），並對其進行測序。這個發現為後來確認CAG序列的數量鋪平了道路。科學家最終發現，亨廷頓患者攜帶的CAG為36個或更多。

發現亨廷頓基因一年以後，現任職於英國劍橋大學的遺傳學家戴維·C·魯賓施泰因（David C. Rubinsztein）發表文章指出，健康人體內的亨廷頓基因在遺傳給下一代時，CAG序列似乎有增多的趨勢。同樣在1994年，劍橋大學的諾貝爾獎得主馬克斯·佩魯茨（Max Perutz，曾獲1962年諾貝爾生理學或醫學獎）發現，谷氨醯胺（CAG編碼的氨基酸，是構成蛋白的基本元件之一）會促進蛋白質的合成。但是接下來很長一段時間，後續研究卻陷入沉寂。研究人員往往關注CAG序列的非病理性功能。那段時間，科學界將CAG和其他重複性序列看做基因中的「垃圾」，沒有什麼功能。

2008年，如今任職於美國得克薩斯大學阿靈頓分校的約翰·W·豐東三世（John W. Fondon III）和南伊利諾伊大學卡本代爾分校的戴維·金（David King）猜測，CAG序列可能在神經系統的發育和演化中起作用，而且大腦細胞中CAG序列的增多，可能增強動物的認知能力、性能力以及其他形式的社交能力。戴維·金的推測，重燃了科學家對CAG序列的興趣。

自那時起，支持這些猜想的證據便不斷湧現。加拿大不列顛哥倫比亞大學的邁克爾·海登（Michael Hayden）帶領的研究組發現，每17個人中就有1個攜帶「良性等位基因」——包含27到35個CAG的亨廷頓基因，此時CAG雖多但不會致病。攜帶較多CAG的健康人群的蒼白球（globus pallidus）含有更多灰質——即神經元。蒼白球是大腦中掌管計劃和控制運動的區域，也參與很多高級認知過程。通過在培養皿中研究腦細胞，我們實驗室還發現，CAG越多，動物的神經系統就越複雜。

甚至那些攜帶致病基因的人也同樣展現出了較高的認知能力。2012年，德國魯爾大學的卡斯滕·薩夫特（Carsten Saft）和克里斯蒂安·貝斯特（Christian Beste）發現，攜帶致病基因的人在亨廷頓病癥狀還沒出現時，在視覺和其他認知測試中的表現要好於普通人。

待解的亨廷頓悖論

一些關於亨廷頓基因的新研究，還探索了這個基因在大腦中具體起什麼作用。我們在培養皿中研究了大腦細胞，結果發現正常的亨廷頓基因會使神經元更「強壯」，能夠承受更大壓力。相反，其他研究發現，若將小鼠大腦內的亨廷頓基因關閉，則會導致細胞死亡，產生一些和攜帶有突變亨廷頓基因的小鼠類似的神經疾病癥狀。我們還發現，該基因還會促進腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor）的生成——一種促進大腦迴路形成和神經信號傳導的蛋白。

最重要的一點可能是，亨廷頓基因在胚胎髮育早期最活躍。簡單來說，假如沒有這個基因，我們就不會出生。在原腸胚形成（gastrulation）階段，亨廷頓基因繼續工作，主要身體組織就是在這時開始發育的。再後來，亨廷頓基因會調控新神經元的形成，並幫助它們互相連接。

儘管研究取得了諸多進展，科學家依然沒有解決亨廷頓悖論。在演化過程中，不斷延展CAG重複序列，這可能是亨廷頓基因的「主要成就」，但也正是這種不斷延展的趨勢，給人類帶來了一種災難性的疾病。圍繞著重複序列周圍的謎團，未來仍會一直困擾神經科學家。為何這個基因中的CAG序列的數量範圍如此之大？當CAG數量接近致病閾值時，大腦中發生了什麼變化？為何當CAG數量達到36時，會突然導致亨廷頓病？不過，看到亨廷頓基因的另一面，或許能稍微減輕亨廷頓病所背負的惡名，至少我們不會再簡單地將它看做是一種基因缺陷，而是把它視為人類在演化之路上不小心走過頭了。

作者簡介：

基婭拉·祖卡托是義大利米蘭大學生物科學系教授，主要研究亨廷頓病的致病機制。

埃琳娜·卡塔內奧是米蘭大學生物科學系的藥理學教授，也是義大利議會的終身參議員。

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