治療肺癌，AXL激酶抑製劑達臨床終點
▎葯明康德/報道
近日，位於挪威卑爾根的生物製藥公司BerGenBio宣布，其評估BGB324（bemcentinib）的臨床試驗已經達到了第一個功效終點。Bemcentinib是種選擇性AXL激酶抑製劑，該臨床試驗評估了bemcentinib與厄洛替尼（erlotinib）聯用，治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的藥效和安全性，這些患者已經獲准使用EGFR抑製劑。
肺癌是癌症致死的主要原因之一，而許多肺癌患者都具有人表皮生長因子受體（EGFR）突變或過量表達/基因擴增。據估計，2018年美國將有約20萬名新的NSCLC病例被診斷。其中，約有15-20%的患者具有EGFR突變。而在中國，肺癌亦是最常見，並且造成死亡人數最多的癌症。據統計，全球超過三分之一的新增肺癌患者都出現在中國。而且，EGFR突變在亞洲NSCLC患者中尤為常見，據估計，在亞洲肺癌患者中出現EGFR突變的比例可高達30%-40%。這些患者的預後和生存期都較差，急需新的治療方法來緩解病情。
EGFR突變會導致EGFR信號持續激活，從而驅動腫瘤細胞的生長。使用靶向EGFR的酪氨酸激酶抑製劑（EGFR TKI），比如厄洛替尼或吉非替尼（gefitinib），可以有效地阻斷該信號傳導途徑。然而，幾乎所有患者在用藥一段時間後都會發展出對EGFR TKI的耐藥性，導致疾病進展：接受EGFR抑製劑做為一線療法的患者的中位無進展生存期為10.2個月。這些腫瘤的耐藥性有的是通過發展出額外的突變（例如EGFR T790M突變）產生，但在接近一半的患者中並沒有T790M突變，耐藥性是通過旁路機制來驅動的。目前，針對T790M突變的第三代EGFR抑製劑已顯示出良好的效果，讓T790M陽性患者有了希望。但是，T790M陰性患者對於新型治療方法仍有緊迫的醫療需求。另外，在接受EGFR抑製劑作為一線療法的EGFR突變型NSCLC患者中，達到預防或延遲耐藥性的產生目的，也存在未滿足的醫療需求。
AXL是屬於TAM家族的酪氨酸激酶受體，近來的研究顯示，激活的AXL會幫助癌細胞發展出對厄洛替尼的耐藥性，而在細胞中抑制AXL活性，則能恢復細胞對厄洛替尼的敏感性。BerGenBio就基於這點，專註開發AXL激酶抑製劑，試圖將其發展成癌症治療中聯合用藥的基石之一。該公司的主要產品bemcentinib是一種同類首創，高度選擇性，生物可用的口服AXL小分子抑製劑。
這個名為BGBC004的臨床試驗旨在驗證這個假設：通過每日口服bemcentinib來抑制AXL活性，也許能夠逆轉和阻止患者對厄洛替尼療法發展出耐藥性。它是個多中心、開放標籤的臨床1/2期研究，在IIIb期或IV期NSCLC患者中聯用bemcentinib和厄洛替尼，來評估在接受厄洛替尼作為非一線療法、T790M突變呈陰性的晚期NSCLC患者中逆轉EGFR靶向療法耐藥性的效果，以及在接受厄洛替尼作為一線療法的患者中，預防對EGFR靶向療法出現耐藥性的效果。該試驗一共包括三臂：
?A臂是為了在接受過厄洛替尼治療的患者中確定能安全地與厄洛替尼聯用的bemcentinib每日劑量。目前A臂試驗已經完成，併產生了一個供2期試驗使用的推薦劑量。
?B臂採用西蒙式雙階段設計（Simon-like two-stage design），旨在評估bemcentinib恢復NSCLC患者對EGFR靶向治療敏感性的能力，參與這個試驗的患者之前已經接受過EGFR抑製劑治療，並且EGFR T790M突變呈陰性。該臂已經成功完成，這次宣布的功效終點即是這個階段。結果超越了在B臂試驗開始時設立的終點。在完成至少一個治療周期的患者中（n=9），療法對疾病的總體控制率為33％，從而初步證明了bemcentinib可以恢復某些患者對EGFR靶向治療的敏感性。
?C臂則是用來評估bemcentinib與厄洛替尼聯合給葯作為一線治療時，預防患者對EGFR靶向療法出現耐藥性的效果。目前該臂正在招募患者，預計將於2018年年中獲得中期結果。
BerGenBio公司計劃在2018年的國際癌症研究會議上展示BGBC004的臨床數據。目前，bemcentinib還在其他兩項NSCLC臨床試驗中接受評估，包括在NSCLC患者中與免疫療法和化療聯合使用。在不久前，BerGenBio公司報告了bemcentinib與化療聯用的初期積極數據。Bemcentinib還在乳腺癌、黑色素瘤和急性骨髓性白血病等患者中進行聯合用藥的2期試驗。
▲BerGenBio公司首席執行官Richard Godfrey先生（圖片來源：BerGenBio官網）
BerGenBio公司首席執行官Richard Godfrey先生評價說：「參與實驗的患者在EGFR靶向治療下仍有病情進展，或者沒有T790M耐葯突變，他們是極具挑戰性的患者群。BGBC004這個臨床試驗能在這個患者群中達到初期的臨床終點，是一個重要的證明，驗證了AXL選擇性口服抑製劑能有效地恢復對EGFR靶向療法的敏感性的假設。」
我們期待在即將召開的醫學大會上看到bemcentinib臨床試驗的新進展,並希望它能早日為癌症患者帶來對抗耐藥性的好消息。
參考資料:
[1] BerGenBio Meets First Efficacy Endpoint in Phase II Trial With Selective AXL Inhibitor BGB324 (bemcentinib) in NSCLC
[2] Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer
[3] Axl-EGFR receptor tyrosine kinase hetero-interaction provides EGFR with access to pro-invasive signalling in cancer cells
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