《細胞》：也是被驚到了！披薩薯條漢堡包，這些「洋快餐」對先天免疫系統來說竟然堪比致病細菌
在奇點糕上小學的時候，家鄉有了第一家麥當勞。那時候最受追捧的同學不是那個學習最好的，也不是那個最漂亮的，而是那個有零花錢吃得起「洋快餐」的。
那個時候漢堡薯條還是有點奢侈的美食，現在則不是什麼稀罕玩意兒了（今天中午還吃了），更有人因為它們的高脂高糖高熱量，碰也不碰一口。
不碰就對了！超不健康的營養構成是一方面，除了讓你變胖，「洋食」還讓你生病啊！
本周的《細胞》雜誌上，來自德國波恩大學Eicke Latz教授團隊狠狠扎了一把心。「西式飲食」能夠激活先天免疫、引起機體的炎症，作用類似於細菌感染。長期來看，這些不健康的食物會過度激活免疫系統，使機體的防禦功能更敏感、更具有攻擊性。而且就算恢復了健康的飲食習慣，這種激活作用依舊會存在很長一段時間。[1]
這意味著，對於一些與慢性炎症有關的疾病，比如說動脈粥樣硬化和2型糖尿病，「西式飲食」本身很可能就有加速作用，都等不到胖了。
通訊作者Eicke Latz（左）與一作Anette Christ（右）
所謂西式飲食，指的是以高飽和脂肪、低纖維、高精製糖、高加工肉類等特徵為主的一類飲食，在國內大有愛好者，西方國家更是以它為主要的飲食構成。與之相對的，奇點糕老是看見類似的新聞，美國人胖了，越來越胖了……胖不要緊，要緊的是隨之而來的嚴重後果。近幾百年以來，西方國家的平均預期壽命一直在穩定提高，然而近年的趨勢卻有被打破的跡象：現在的孩子，恐怕活不過父母了。
為啥？因為他們不光不愛動，還凈吃垃圾食品。
為了搞清楚西式飲食的危害，研究者們決定拿小鼠做個實驗。他們選定了一種動脈粥樣硬化的模式小鼠，這種小鼠在轉運膽固醇方面有缺陷，脂質很容易沉積在血管中造成病變。研究者給這些小鼠提供了一個月高脂高卡的西式飲食。
在這種情況下，小鼠迅速生病不奇怪，奇怪的是，它們竟然產生了劇烈的全身炎症反應，活像是被啥感染了一樣！
西式飲食小鼠血漿膽固醇升高（B），多種炎症因子表達增加（C）
與感染的表現一致，小鼠體內多種與炎症相關的細胞因子表達上調，粒細胞、單核細胞等免疫細胞也隨之增加。
各免疫細胞水平增加
而當研究者讓小鼠恢復了正常的飲食之後，小鼠體內的急性炎症就消失了。
不過可別高興得太早。雖然炎症癥狀不見了，但這並不意味著曾經吃的那些垃圾食品都過去了。
研究者對小鼠的骨髓祖細胞進行了基因分析，發現西式飲食激活了大量的基因，其中包括一大批與增殖有關的基因。而且這類基因在正常飲食持續了四周以後依舊很活躍。把這些細胞提取到體外，利用脂多糖（LPS）誘導免疫反應。果不其然，來自高脂飲食小鼠的細胞展現了更強的免疫反應，而且那些後來正常吃飯的小鼠細胞免疫反應也很強。
恢復了正常飲食的小鼠免疫細胞還是受到了影響
這裡就要提到一個很有意思的概念——免疫訓練。
一般我們認為，適應性免疫才有「記憶」。當一個病原體進入身體，免疫系統在積極殺掉它的同時，還會讓適應性免疫把這個病原體的特點記在小本本上，等它下次再來，就能更快更專業地消滅它。
不過這個觀點在近幾年受到了挑戰。新的證據顯示，先天免疫也存在「記憶」[3,4]。在受到病原體刺激的時候，免疫細胞會對病原體做出響應，通過表觀遺傳和代謝的變化調整功能，從而在很長一段時間裡使免疫系統保持警戒狀態，以應對新的危險。
有意思的是，能激活先天免疫的不僅僅是細菌等感染性病原體，一些「無菌」的信號也能夠激活免疫，並最終導致一些慢性疾病[2]。就像今天這項研究中提到的西式飲食。
#話說本周《細胞》是免疫訓練專場，感興趣的讀者可以登錄cell官網去看#
好了，話說回吃上。不過就是吃了點高熱量食品，怎麼就會導致這麼嚴重的炎症呢？
考慮到西方飲食帶來的最直接的問題——代謝，以及諸多有關代謝與炎症的研究[5-8]，矛頭頓時指向了NOD樣蛋白受體3（NLRP3）。
NLRP3是先天免疫的重要組成部分，能夠被多種危險信號激活，促進炎症相關的因子並誘導細胞凋亡。
為了證實猜想，研究者敲除了模式小鼠的NLRP3基因，再次重複了如上的實驗。果然，缺乏NLRP3的小鼠不會產生如上的炎症反應，說明NLRP3在免疫訓練中是個關鍵分子。
除此以外，西式飲食更可怕的地方在於它還會改變DNA包裝方式。一般情況下，長長的DNA鏈會緊密地纏繞在組蛋白上，這使DNA的大部分都卷得緊緊的，很難被接近，也就更難被讀取、翻譯。但是西式飲食居然會讓某些DNA片段從組蛋白上鬆脫，就像毛衣被鉤花了線，這塊鬆鬆垮垮的區域，自然更容易被讀取，所以有些基因的表達上調了。
DNA緊緊纏繞在組蛋白上
至於為什麼NLRP3能夠被西式飲食激活，研究者認為很大可能是與IL-1β這個炎症因子有關。至於它們又有什麼故事，那就是後話了（詳見本期cell另一篇研究[8]）。
總的來說，就像Latz教授在訪談里說的那樣，西式飲食能夠引起免疫細胞的表觀遺傳變化，刺激先天免疫的加強，這使得免疫系統可能會對很小的刺激產生強烈炎症反應。這些炎症反應會反過來加快血管疾病或2型糖尿病的發展。
舉個例子，在動脈硬化中，血管的沉積物斑塊主要由脂質和免疫細胞組成。在炎症的情況下，新活化的免疫細胞不斷產生、遷移，直接促進了斑塊的生長。
Latz教授說，「這些發現具有重要的社會意義，目前的教育應該更加突出對健康飲食的強調，只有這樣，我們才能夠儘早讓孩子面對食品的誘惑。畢竟是每天吃的東西，這需要他們自己做出有意義的決定。」[9]
那麼現在，這些東西，你還想吃嗎？
編輯神叨叨
奇點糕今天買到票了嗎？沒有。
參考資料：
[1]http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31493-9
[2] Zimmer, S., Grebe, A., and Latz, E. (2015). Danger signaling in atherosclerosis.Circ. Res. 116, 323–340.
[3] Netea, M.G., Quintin, J., and van der Meer, J.W. (2011). Trained immunity: amemory for innate host defense. Cell Host Microbe 9, 355–361.
[4]Netea, M.G., Joosten, L.A.B., Latz, E., Mills, K.H.G., Natoli, G., Stunnenberg,H.G., O』Neill, L.A.J., and Xavier, R.J. (2016). Trained immunity: a program ofinnate immune memory in health and disease. Science 352, aaf1098.
[5] Duewell, P., Kono, H., Rayner, K.J., Sirois, C.M., Vladimer, G., Bauernfeind,F.G., Abela, G.S., Franchi, L., Nun? ez, G., Schnurr, M., et al. (2010). NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterolcrystals. Nature 464, 1357–1361.
[6] Rhoads, J.P., Lukens, J.R., Wilhelm, A.J., Moore, J.L., Mendez-Fernandez, Y.,Kanneganti, T.-D., and Major, A.S. (2017). Oxidized low-density lipoprotein immune complex priming of the Nlrp3 inflammasome involves TLR and FcgRcooperation and is dependent on CARD9. J. Immunol. 198, 2105–2114.
[7] Sheedy, F.J., Grebe, A., Rayner, K.J., Kalantari, P., Ramkhelawon, B., Carpenter, S.B., Becker, C.E., Ediriweera, H.N., Mullick, A.E., Golenbock, D.T., et al.
(2013). CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitatingintracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterileinflammation. Nat. Immunol. 14, 812–820.
[8] Mitroulis, I., Ruppova, K., Wang, B., Chen, L.S., Grzybek, M., Grinenko, T.,Eugster, A., Troullinaki, M., Palladini, A., Kourtzelis, I., et al. (2018). Modulation
of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity.Cell 172, this issue, 147–161.
[9]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180111141637.htm
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