輝瑞放棄阿爾茨海默症藥物研發，與時間對抗，人類有多少把握？

上周末，全球最大製藥公司輝瑞（Pfizer）發表聲明，宣布他們將結束目前進行中的神經學類疾病研究項目，主要集中在阿爾茨海默症（Alzheimer"s disease，AD，俗稱老年痴呆）及帕金森症（Parkinson"s disease, PD）的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗中。

也就是說，輝瑞將暫停治療阿爾茨海默症和帕金森症的藥物研發。

公司在聲明中強調，此次調整是經過了完善而嚴謹的綜合評估後做出的決定，調整後，公司對於總體研發的支出保持不變，只是將更多的資源分配到更擅長的領域和方向，集中力量專攻強項。除了對資源進行重新分配以外，輝瑞還準備成立一支企業創投基金，專門投資公司之外前景光明的神經科學項目。

另外，此次調整並不會影響已經進入臨床後期的緩解神經疼痛藥物 tanezumab 和 Lyrica，以及神經肌肉和神經學罕見病的研究中。

這一決定將導致馬薩諸塞州劍橋、安多佛（Andover）以及康乃狄克州格羅頓（Groton）的神經科學研究和早期發展項目約 300 名員工失業，裁員將在未來數月中進行。

「儘管很艱難，但我們還是不得不做出這個決定，只有這樣才能讓公司將更有意義的新療法推入市場，為股東和患者帶來最大化的利益。」公司在聲明中說到，「對於曾經為我們神經科學領域做出貢獻的同僚們，我們十分感謝，並將儘力幫助他們完成過渡。」

阿爾茨海默如此難啃，輝瑞也有長期打算

但受到影響的何止這 300 名僱員，全球數以百萬計的患者也開始惴惴不安。據估計，目前僅美國就約有 550 萬人患有阿爾茨海默症，50 萬人患有帕金森症，而這個數字仍在不斷上漲。在我國，阿爾茨海默症患者數目約為 1000 萬，且每年約有 30 萬新發病例。

研究者們對這兩種分別針對記憶力和運動功能的神經退行性疾病仍舊知之甚少，目前並沒有任何一種方法可以治癒這類疾病。

那麼，阿爾茨海默症這塊硬骨頭為何如此難啃呢？

阿爾茨海默症，俗稱老人痴呆症，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙，至今真正的成因仍舊不明。不過，已有研究表明，這一神經退行性疾病與在大腦中異常累積的兩種蛋白有關：Tau 蛋白和β-澱粉樣蛋白。

最主流的推斷是：β-澱粉樣蛋白最先累積，引發神經元突觸功能障礙、Tau 蛋白過度磷酸化和繼發炎性反應，導致神經元變性死亡，從而吞噬記憶、認知等功能。

研究者發現，隨著年齡增長，一部分人的大腦中會出現β-澱粉樣蛋白斑塊的積累，這種斑塊在阿爾茨海默症患者的海馬體區域（學習及記憶功能相關）尤為豐富。因此，目前大多數的臨床試驗是以β-澱粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β-澱粉樣蛋白斑塊的形成。

各大製藥公司紛紛從這一思路出發研製新葯，但又紛紛鎩羽，另一製藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司就是其中的一員。2016 年，在經歷了數年的臨床試驗後，禮來公司其處於 III 期臨床試驗的阿爾茨海默症藥物 solanezumab 最終宣布失敗。這並不是以β-澱粉樣蛋白為靶向的第一例失敗，也不是最後一例失敗。

2017 年 10 月的《自然評論：藥物發現》曾發表過一篇文章，分析了截至 2016 年失敗的阿爾茨海默症藥物研發情況。文章把 AD 領域裡 59 個終止項目（37 個有足夠公開信息用於這個分析）、88 個在研項目（61 個有足夠公開信息）、和 5 個上市藥物的作用機理分成 8 大類，然後根據各類機理招募病人數目以及各期臨床單個病人消耗計算研發總投入。

作者發現，已經失敗的項目主要集中在澱粉狀蛋白通路、Tau 蛋白、神經免疫和神經傳遞這幾個大方向。而在研藥物主要集中在澱粉狀蛋白和 Tau。有 36% 的項目屬於機理不清類別，而胞飲、自噬等機理幾乎沒有臨床在研項目。

近年來，強生、羅氏等公司在阿爾茲海默症等神經疾病藥物研發領域均曾遭遇研發困境。在 2017 年 5 月的時候，全球頂尖葯企葛蘭素史克（GSK）就曾縮小其位於中國研發中心的全球神經科學領域研發活動，其中，部分項目遭到終止，部分項目將轉入其美國研發中心。

大量以澱粉樣假說為靶向的藥物研發失敗，使各大藥廠紛紛轉換思路，澱粉樣假說似乎正在走向死亡，而輝瑞，也是在這個時候作出了決定。

對於輝瑞這樣的大型葯企來說，放棄昂貴且徒勞的努力，轉向尋找更有效的解決方案，其實也是對醫學研究負責任的做法。這個選擇也順應了葯企在新葯研發上及時止損的趨勢。

所以，從葯企的角度來看，此次輝瑞宣布終止阿爾茨海默和帕金森新葯研發的舉動其實是非常審時度勢的，而這也不是輝瑞第一次停止正在進行中的臨床項目。

2013 年，輝瑞在經過戰略性評估及資本分配後，宣布停止正處於中期臨床階段的丙型肝炎藥物 filibuvir（PF-00868554）的開發。壯士斷腕，何其壯哉，但事實上，在 2012 年加州生物製藥公司吉利德（Gilead）完成對著名的肝病藥物製造公司 Pharmasset 的收購的那一刻，其他生物製藥公司想在丙肝藥物市場上分一杯羹就不再容易了。

輝瑞退出丙肝藥物開發的決定，不僅幫助公司從激烈而又註定失敗的競爭中成功抽身，更可以將資源分配到新一代藥物和疫苗的開發中。

由此看來，輝瑞的退出行為並不是一時興起，而是有著更長遠的打算。畢竟，在阿爾茨海默症的應對上，新葯的成功研發意味著上萬億市值的巨大市場。

值得一提的是，2018 年剛開始，輝瑞便動作連連。在此次的放棄阿茨海默和帕金森新葯研發之前，也就是 1 月 4 日的時候，輝瑞便宣布以里程碑形式向 Arvinas 投資 8.3 億美元。輝瑞看中的，正是 Arvinas 公司的蛋白水解技術。

同樣是在那一周，輝瑞以追加 1620 萬美元的方式加深與 Sangamo 公司在基因療法方面的合作。1 月 9 日，輝瑞又宣布與基因公司 Sangamo Therapeutics 合作研發一種使用鋅指蛋白轉錄因子的基因療法，以治療「漸凍症」。如此看來，輝瑞的 2018 年總體布局已經大步邁開。

阿爾茨海默症真的沒希望了嗎？不，還有人在努力

僅 2015 年，全球就約有 990 萬例新發阿爾茨海默症患者被診斷——每 3 秒鐘就有 1 例。到 2050 年，全球患有阿爾茨海默症的人數將增加至 1.315 億人。單就美國而言，2018 年相關治療花費可達 1 萬億美元，2030 年將高達 2 萬億美元。

圖 | 到 2030 年，全球預計阿茲海默病患病人數將超過 7000 萬人，治療花費將高達 2 萬億美元（圖片來源：《自然》）

毫無疑問，當時機成熟，輝瑞會再次重返阿爾茨海默症及帕金森症的治療領域，但現在，它的行為向為我們、向社會提出了一個問題，對於一個葯企，尤其是製藥領域的絕對領軍，在一些難以治癒的疾病，或者罕見病藥物的研發中，它們究竟應該扮演什麼角色？救世主 or 收割者？各大製藥巨頭是否應該將財力物力投入到也許註定沉默的基礎理論研究中？

在這個問題上，沒有人能置身事外，因為一個艱難的新局面已經降臨：世界製藥業的內外環境都發生了變化，一方面，新葯研發成本正在快速攀升，正變得不像以前那麼有利可圖，另一方面，研發的風險和難度卻在不斷上升，成功開發出的新葯越來越少，就算是那些以研發能力卓著的公司，都會感到處境艱難。

當這些製藥巨頭踟躕不前時，一些創業新銳卻表現出了無所畏懼的冒險精神，孤注一擲，試圖掙出一片天地。

1 月 6 日，舊金山的一家生物科技公司 Denali Therapeutics 和武田宣布已達成戰略合作，共同開發針對神經退行性疾病的藥物和療法。依照協議，武田將提供 1.5 億美元的先期付款，以在至多 3 個臨床項目上獲得開發與推廣的許可。

這家美國新興生物醫藥公司於去年 12 月在納斯達克上市，以每股 18 美元的價格在 IPO 中募集了 2.5 億美元的投資，創造了 2017 年 IPO 記錄。該公司由前基因泰克 (Genenteck) 神經科學總監 Ryan Watts，前基因泰克技術創新和診斷業務主管 Alex Schuth 和神經學家、紐約洛克菲勒大學 (Rockefeller University) 校長 Marc Tessier-Lavigne 三位神經科學界的大牛聯合創立。該公司專註於開發治療神經系統退行性疾病的藥物，主要針對於阿爾茨海默症 (AD)、帕金森症和肌萎縮側索硬化 (ALS)。

所以，還是有不少新銳公司不斷湧現，一些相關機構也仍未放棄，而他們的努力將為人類攻克神經疾病帶來更多的可能性。

同時，不同的研究思路也在湧現，最新的一項發表於 Brain 的研究發現，Tau 蛋白會伴隨著功能相連的神經元擴散開，並逐層累積到外圍，也就是說，Tau 蛋白會在大腦中傳播，感染和破壞神經細胞，也許這正是阿爾茨海默症患者的致病原因。這一發現暗示其他研究者也許可通過阻斷 Tau 蛋白的傳播而減緩痴呆症的惡化。

各大葯企的暫時退出，並不意味著希望消失。藥物研發的暫停也並非是我們將坐以待斃，任「病」宰割，相反，只是將更多的資源投入到基礎機理和其他方面的研究中，避免人力和財力方面上無謂的浪費。

但藥物的研發終究是需要時間，需要等待。當基礎醫療條件趨於完善，人類平均壽命延長，阿爾茲海默症和帕金森症也許會變得越來越常見，就在我們每個人的身邊。如果醫療的發展暫時無法跟上親人們或我們老去的步伐，請用多一點陪伴讓他們不那麼孤獨。

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