mRNA新療法！助力治療全身代謝性疾病！

新聞 01-14

乾貨 | 靠譜 | 實用

導讀

孤立性甲基丙二酸血症/酸尿（MMA）是一種破壞性代謝性疾病且目前的臨床治療效果不佳。但近日，研究人員發現用生物可降解的脂質納米顆粒（LNP）包裹的hMUT mRNA可恢復功能性線粒體MUT酶的活性，並在MMA的小鼠模型的mRNA應用治療中取得了一定的進展。

甲基丙二酸血症/酸尿（MMA）是一種破壞性的代謝性疾病，人群中每5萬到10萬個個體中便會有一名患者。MMA最常見的發病機制是由甲基丙醯輔酶A變位酶（MUT）完全（mut0）或部分（mut）缺乏所導致。MUT是一種維生素B12依賴性的線粒體酶，用於介導纈氨酸，異亮氨酸和奇數鏈式脂肪酸氧化的最終步驟。

目前針對MMA並沒有任何有效的治療方案，常見的療法仍是膳食蛋白質的限制，輔因子的補充和相關的醫療監測。但經此療法的患者預後並不好，MMA患者的死亡率始終保持在20％左右。

而mRNA治療是一種新興的治療方法，目前有多種基於mRNA的癌症免疫療法和疫苗正進行相關臨床試驗。最近，臨床研究評估了包括血友病B、感覺神經障礙、先天性肺病、癌症以及肝和肺纖維化在內的各治療領域中基於mRNA療法的治療效果。

hMUT ｍRNA治療方案

鑒於目前可行的系統性肝臟靶向遞送脂質納米粒子（LNPs）技術，研究人員通過細胞和小鼠模型評估了用以治療MMA的mRNA療法恢復肝臟MUT的潛能。構造了一個偽U修飾密碼子優化的編碼人類甲基丙二醯基 - CoA變位酶（〔hMUT〕，此酶是MMA中最易發生突變的）的mRNA，並將其封裝入可生物降解的脂質納米顆粒（LNP）。

研究人員給兩種不同的MMA小鼠模型經靜脈（i.v.）注射hMUT mRNA，導致小鼠血漿內的甲基丙二酸水平減少了75％-85%，結果顯示這與小鼠肝臟內hMUT蛋白表達增多及活動增強有關。重複劑量給予hMUT mRNA能夠降低循環系統中的代謝物並顯著改善小鼠生存率且使小鼠體重增加。另外，給雜合MMA小鼠重複靜脈給葯並不增加肝臟毒性標誌物或增加機體炎症反應。

該研究闡明了hMUT mRNA治療能夠增加肝內MUT活性並引起生長質量和存活率的提高，同時還能降低血漿中的代謝物，因此證明了hMUT mRNA療法在治療MMA鼠的上具有生物學功效。考慮到治療所需的低劑量（0.1-0.5mg / mg）即可滿足快速起效，持續效力、無肝毒性和無炎症免疫應答反應的應用條件，Ding An認為hMUT mRNA治療能夠作為ERT替代療法為MMA的治療提供更多可靠而又多項的選擇！

參考文獻：1.Ding An, Jessica L. Schneller, Andrea，Frassetto, Lin T. Guey, Charles P.Venditti, Paolo G.V. （２０１７）Martini．Systemic Messenger RNA　Therapy

as a Treatment for Methylmalonic Acidemia．Cell Reports 21, 3548–3558December 19, 2017．

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3.DeRosa, F., Guild, B., Karve, S., Smith, L., Love, K., Dorkin, J.R., Kauffman,K.J., Zhang, J., Yahalom, B., Anderson, D.G., and Heartlein, M.W. (2016).Therapeutic efficacy in a hemophilia B model using a biosynthetic mRNA liver　depot system. Gene Ther. 23, 699–707.

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