獨特的5q-綜合征

作者：鄂爾多斯市中心醫院檢驗科李洪文

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是以無效造血，外周血細胞減少為特徵的異質性克隆性造血幹細胞（HSC）惡性血液腫瘤疾病，2016修訂的WHO髓系腫瘤與急性白血病分類中的 MDS分為以下幾個類型：骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）是以無效造血，外周血細胞減少為特徵的異質性克隆性造血幹細胞惡性血液腫瘤，2016修訂的WHO髓系腫瘤與急性白血病分類中中MDS分為以下幾個類型[1]：

MDS with single lineage dysplasia（MDS-SLD)

MDS with ring sideroblasts (MDS-RS)

MDS-RS and single lineage dysplasia(MDS-RS-SLD)

MDS-RS and multilineage dysplasia(MDS-RS-MLD)

MDS with multilineage dysplasia（MDS-MLD)

MDS with excess blasts(MDS-EB)

MDS with isolated del(5q)

MDS，unclassifiable

Provisional entity:Refractory cytopenia of childhood

5q-綜合征作為這類疾病的一個亞型從骨髓細胞形態到染色體核型都獨具特點，筆者對這一特殊疾病做一梳理、總結。

5q-綜合征研究發展里程碑（圖1）[2]

圖1 5q綜合征的時間線和里程碑

5q綜合征的時間線和里程碑:1974年Van den Berghe 等第一次報告了5q-綜合征；2002年Boultwood等對常見缺失區域的縮小和基因組的注釋；2005-2006年List等對來那度胺的臨床試驗；2007年Boultwood等發現GEP和其它候選單倍體功能不足基因；2008年Ebert等確認RPS14為5q綜合征（發病）基因；2010年Barlow等對小鼠模式的5q-綜合征和P53激活的描述，同年Starczynowski等證明miR-145和miR-146 a作為5q-綜合征的中介；2012年 Payne等、Yip等，發現左旋亮氨酸作為潛在的新的治療試劑；2013年Caceres等提出cenersen等為潛在的新的治療試劑；2014年Woll等明確幹細胞來源證據，同年Schneider等提出CSNK1A1單倍體功能不足和突變以及克隆性擴增的潛在機制。

臨床、形態學及遺傳學特點

5q-綜合征最早是由Van den Berghe等人在1974年文章中描述：大細胞性貧血、紅系增生異常、血小板正常或升高、低核葉巨核細胞（見圖2、3）[3] 和5號染色體的長臂中間部分(5q13-q31)的缺失（見圖4）[3]。單純5號染色體長臂部分缺失、好發於中老年女性、伴有頑固性大細胞性貧血、PLT正常或增加、巨核細胞分葉不良及骨髓原始細胞數

圖2 單圓核異常巨核細胞，體積較小，骨髓塗片(瑞氏染色，1000×)

圖3 單圓核異常巨核細胞，體積較小，骨髓活檢(HE，400×)

圖4 染色體核型異常dle(5)(q13q33)

發病機制及治療

5q-綜合征普遍缺失區域(commonly deleted region ，CDR)包含40個表達於造血干、祖細胞的基因，大量研究發現這些基因表達減低，但是所有的測序結果證實這些基因均未發生突變，這表明單倍體功能不足( Haploinsufficiency ，一個等位基因功能的缺失而導致)可能是5q-綜合徵發病的主要原因[6]。5q-綜合症的CDR的基因組評價中強調了幾個有前景的候選基因，包括腫瘤抑制基因SPARC，核糖體蛋白基因RPS14和幾個microRNA基因。核糖體基因RPS14的缺乏導致的表達降低導致紅細胞發育不良和紅細胞凋亡增加，此外，動物模型已經證明，核糖體基因中的缺陷導致無效的紅細胞生成和癌症風險的增加。Micro-RNA缺失導致血小板增生和克隆性增殖，Starczynowski等通過對5q-綜合征普遍缺失區域（CDR）micro-RNA研究發現，miR-145和miR-146a的缺失是導致5q-綜合徵發病的重要因素[7]。CSNK1A1缺失導致小鼠造血幹細胞增殖，並可能在5q綜合征患者的初始克隆擴增中起作用；繼發於核糖體基因RPS14單倍體功能不足的TP53激活，有證據表明TP53突變導致P53蛋白的失活可能是5q-綜合征克隆進展為AML的分子事件之一。經典5q-綜合征相對良好的臨床進程與病理性凋亡程度較低相關。雷那度胺可使約85%的典型5q-綜合征病情改善，如果存在5q-以外的染色體異常，雷那度胺的治療較差[8]。TP53突變一般與MDS侵襲性相關聯，伴del(5q)患者中存在TP53突變，似乎對來那度胺反應較差，建議MDS伴孤立del(5q) 患者，需要評估TP53突變[9]。

圖5 5q-綜合征中紅系缺陷的機制和潛在的新的治療靶點[2]

圖6 5q-綜合征的病理生理學概述[10]

鑒別診斷

WHO對PMF、ET、RARS-T、5q- 綜合征的基因突變、特殊的臨床特點和形態學特徵做出了描述，巨核細胞的形態學改變在PMF、ET、5q- 綜合征各自有鮮明的特點（圖7）[11]。

圖7 PMF、ET、RARS-T、5q- 綜合征的鑒別

參考文獻

[1] Daniel A. Arber， Attilio Orazi，Robert Hasserjian，et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.Blood. 2016 May 19；127(20)：2391-405.

[2] Andrea Pellagatti ， Jacqueline Boultwood ，Recent Advances in the 5q- Syndrome.Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015，7(1)：e2015037.

[3] American society of Hematology.

[4] 何裕，杜欣，翁建宇，等.伴del ( 5q)骨髓增生異常綜合征50例臨床分析，中華血液學雜誌2017，38（2）：153-156.

[5] 唐旭東，張路，唐玉鳳，等.世界衛生組織骨髓增生異常綜合征新標準解讀:第57屆美國血液學會年會報道，白血病?淋巴瘤，2016年1（25）：39-41.

[6] Boultwood J，Pellagatti A，Cattan H，et al. Gene expression profiling of CD34+ cells in patients with the 5q- myelodysplastic syndromes.Blood.2007，110：3005-3014.

[7] Starczynowaki DT, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, et al. Identification of miR-145 and miR-146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype. Nat Med. 2010，16；49-58.

[8] 威廉姆斯血液學，第8版(中譯本)，P1167-1168.

[10] Martin J?dersten，Pathophysiology?and?treatment?of the?myelodysplastic syndrome?with?isolated 5q deletion，Haematologica. 2010，95(3): 348–351.

[11] Elisa Bianchi，Ruggiero Norfo，Valentina Pennucci，et al：Genomic landscape of megakaryopoiesis and platelet function defects，Blood. 2016 ，127(10)：1249–1259.

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