常用化療藥物的種類及使用注意事項
每次化療，作為孩子的父母，我們都是提心弔膽的，心裡都是揪著一把。今天就想給各位家長分享一下，在孩子的化療過程中，常用的化療藥物有哪些？每種化療藥物在使用過程中要注意什麼？
因為急性淋巴細胞白血病的發病率非常高的，今天主要講兒童急性淋巴細胞白血病化療的常用藥物。
1.強的松，或地塞米松
在兒童急淋治療過程中最重要的一個藥物，也就是第一天化療最先接觸的藥物：我們叫強的松，或者叫地塞米松。它們都屬於糖皮質激素，也就是我們醫生平時經常說的「激素」。別看小小的一粒藥片，它對兒童急淋的治療卻起著至關重要的作用。因為皮質激素具有一種叫作「溶解淋巴細胞」的毒性作用，所以它對於急淋是非常敏感的。體外的試驗已經證明，如果把兒童急性淋巴細胞白血病的細胞接觸這些皮質激素，它可以在短期之內就殺傷這些白血病細胞。
由於急淋對於化療藥物非常敏感，可能細心的家長朋友會發現，我們在急淋治療的初始階段，並不是所有的藥物會一下子用上去的，而基本上在治療的前幾天或者一周之內，我們單單只用了強的松或地塞米松進行治療，其實您的孩子這時候已經開始化療了。那麼，為什麼醫生沒有選擇在治療開始就把所有強烈化療的葯都用上呢？這正是因為兒童急淋的白血病細胞對化療非常敏感，如果在短期之內一下子把所有的化療藥物都用上，那麼白血病細胞有可能在短期之內就被大量殺死了。有些家長朋友可能就問：這些白血病細胞短期內被殺死，不是好事嗎？其實不是，如果短期之內使用強烈化療藥物殺死大量的腫瘤細胞，這個時候會發生一種非常嚴重的致命的副作用——我們叫作腫瘤溶解綜合征，也就是說白血病細胞短期內被殺傷以後，會釋放出一些有毒有害的物質，那麼我們人體內來不及把這些有毒有害的物質儘快排出體外，就可能導致心跳驟停、電解質紊亂、甚至小孩子因此喪失生命。所以，一開始我們就採用強的松進行緩慢的窗口治療。
強的松也好，地塞米松也好，它們的主要副作用有以下幾點：
第一點，小朋友吃了激素以後會非常胖，我們叫滿月臉；長期服用後還可能會出現水牛肩（也就是肩膀很肥厚），或者是肚子很大，或者是胃口很好，或者是有的小孩會亂髮脾氣。其實這些都是強的松、地塞米松的副作用。服用激素期間，它對胃腸道有一定的刺激作用，因此我們都建議能夠口服的孩子一般要在飯後服用強的松或地塞米松。在開始治療時候，由於強的松或地塞米松的劑量比較大，我們專科醫生會同時給孩子加用一些保護胃粘膜的藥物。
第二點，強的松可以干擾骨骼的代謝，有些孩子服用強的松或地塞米松後會出現腿痛、不願意行走、喜歡讓人抱的情況。這個時候，醫生會叮囑您在服用強的松或地塞米松的同時要服用一些鈣片或者加用一些維生素D，以幫助鈣的吸收。
再有一點，強的松可以促進孩子的食慾。所以服用強的松的孩子，會表現為吃不飽，每天要吵鬧吃不飽，也吃得非常胖，變成滿月臉。在香港或者廣東地區，我知道強的松被稱為肥仔葯——就是說孩子在服用強的松或地塞米松之後，胃口變得非常非常好。那怎麼辦呢？這個時候，為了儘可能減輕這種因進食過度導致的肥胖，可以適當分散孩子的注意力，或者是不要吃過甜的食物。建議多吃些粗纖維的食物，這樣一方面轉移了孩子的注意力，另一方面也不至於給他帶來過多的不適。
強的松的另外一個副作用，就是可以導致水鈉瀦留，在臨床上表現為血壓升高。特別是對於大孩子，服用強的松或地塞米松後可能會感覺頭暈，這個時候就要注意給孩子適當地量一下血壓，或請醫生監測血壓。
還有一部分服用激素的孩子會出現一些精神神經癥狀的改變，對於年長的兒童表現得尤其明顯。我在日常工作中常常對年輕醫生說：白血病的孩子，他們要麼超級聰明，要麼超級漂亮，平常都是非常乖巧、招人喜愛的，服用強的松以後卻往往發生了性格的改變，易怒、易發脾氣、打人、罵人。這個大家要知道，服用強的松或地塞米松可以引起這種情況。這個時候，就要做好孩子的疏導以及解釋工作，當強的松或地塞米松減量或停葯以後，這種精神神經癥狀是會明顯改善或者消失的。
還有一點，強的松的副作用是可以引起血糖增高。因此，我們建議服用強的松或地塞米松的孩子不要食用甜食或很甜的食物，以免引起血糖過高。在急淋的治療過程中，有一種叫做「左旋門冬醯胺酶」的藥物，如果強的松或地塞米松與門冬協同相用，會更加加重血糖增高，嚴重的時候會導致藥物相關性的糖尿病，這時就要按照糖尿病的治療原則進行干預。上面我們講的是強的松或地塞米松可能出現的一些副作用以及一些應對的措施。
2.長春新鹼/長春地辛
另外一種藥物叫作長春新鹼，它在白血病特別是急淋的治療過程中，有些家長可能認為不是起著舉足輕重的作用。其實不然，長春新鹼在兒童急淋的治療過程中也是一種不可取代的藥物。一般而言，長春新鹼對於血象的抑制、對於胃腸道的刺激（如噁心、嘔吐）作用都是非常弱的。它的一個比較突出的副作用就是可以引起一種叫做周圍神經炎或者周圍神經病的副作用。什麼表現呢？有些孩子用了長春新鹼以後，會發覺四肢發麻，身上像螞蟻爬過的感覺，我們叫蟻行感。或者有些孩子會出現大小便解不出來，有尿儲留（很想小便就是尿不出來），甚至有些孩子發生頑固性的便秘，其實這些都是由於長春新鹼損害了我們支配周圍神經的器官而導致它的作用減弱。
那麼怎樣預防長春新鹼的副作用呢？在日常臨床使用過程中，我們對於長春新鹼的單次使用劑量是有著嚴格規定的：一般來說，單次使用劑量不超過2毫克，孩子發生周圍神經炎的癥狀是比較少見也是比較輕度的。所以對於大孩子特別是體重超過三四十公斤的甚至50公斤的肥胖兒童，使用長春新鹼的時候就要注意觀察周圍神經炎的作用。
3.左旋門冬醯胺酶，或者培門冬
我們接著來講第三種在兒童急淋治療過程中比較常見的藥物——叫作左旋門冬醯胺酶，或者另一種藥物叫作培門冬。
兒童急淋預後的提高，是得益於門冬醯胺酶這種藥物的應用，因為這種葯對於白血病預後的改善起了非常非常重要的作用，所以兒童白血病比成人白血病治療效果要好的多！也就是在兒童急淋治療一開始，我們就加入了門冬醯胺酶這種藥物。目前的研究發現，門冬醯胺酶對於急淋白血病治療是非常重要的，而且門冬的使用強度和急淋患兒的生存率明顯提高緊密相關。因此在我們最新的CCCG-ALL-2015方案（CCCG全稱Chinese Children Cancer Group），也就是目前我們兒童急淋最大的協作組方案中， 跟以往的方案相比，這個方案已經增加了門冬醯胺酶的使用強度。因為研究發現，對於以往的方案總結而言，如果門冬累計使用大於26周比不到26周的患者，他的生存率可以提高20%以上。此外，門冬醯胺酶使用劑量的增加，也可以預防髓外白血病（比如腦膜白血病和睾丸白血病）的複發以及治療均有積極作用。因此在新的方案中，無論對於低危、中危、高危白血病，門冬醯胺酶的用量都是增加的。
那麼，門冬醯胺酶的副作用是什麼呢？首先，它最嚴重的也是被我們臨床醫生所關注的，就是它可以引起胰腺炎，而且一旦發生胰腺炎以後，死亡率還是蠻高的。所以在使用門冬期間，醫生會叮囑一定要低脂飲食，目的就是降低胰腺炎的發生。因為使用門冬期間預防胰腺炎的發生比治療胰腺炎顯得更為重要。門冬醯胺酶所導致的胰腺炎往往發生在一開始的誘導治療期間，當使用門冬醯胺酶的時候，肌體內大量的腫瘤細胞被殺死，正常的細胞還沒有恢復，人體的抵抗力非常的差，一旦病發嚴重的胰腺炎，很多孩子都是因此而導致死亡的，所以我們現在對預防門冬所導致的胰腺炎是非常關注的。
低脂飲食並不是說絕對的禁油。一些動物脂肪性的東西，我們是不建議吃的。而門冬醯胺酶另外的一個副作用，可以導致低蛋白血症。所以有些家長就說，那索性我上門冬的時候就完全素食可以嗎？這樣就不會發生胰腺炎了。但是這種做法恰恰是不可取的。我們知道，門冬醯胺酶會導致低蛋白血症，而我們的蛋白是哪裡來的呢？這些精肉瘦肉、水煮雞蛋的蛋白，其實它們裡面都含有優質的蛋白質，所以我們說低脂並不是說不要蛋白，恰恰相反，我們需要提供相對比較充足的蛋白質供應。
另外一點，門冬醯胺酶可以引起凝血功能的紊亂，所以我們在使用門冬之前、使用之中、使用結束之後的一段時間，基本上這三個時間點，都要定期監測孩子的凝血功能。因為一旦發生出凝血的紊亂，也會造成孩子的生命危險。
門冬醯胺酶還有一個副作用，剛才已經提到了，就是可以引起血糖增高，所以我們使用門冬的時候，也要在之前、之中、之後要定期監測孩子空腹血糖的濃度，以便及早發現門冬相關性的糖尿病或者是血糖明顯增高，要給予及時處理。
當然，門冬醯胺酶還可以導致肝功能的損害。因此，在使用門冬醯胺酶的同時，醫生也會定期幫你監測肝功能的。
此外門冬醯胺酶還有一個首要的副作用需要引起我們的關注，就是它可以引起過敏反應！這種過敏反應有的時候是速發性的，也就是跟我們使用青黴素一樣，可以即刻就引起生命危險的，也有的會發生相對滯後的反應。因此門冬醯胺酶使用之前一定要做皮試。我看到有個家長朋友提出這種問題，門冬醯胺酶過敏怎麼辦？前面講了，門冬醯胺酶既然對急淋的治療、急淋的預後起著這麼重要的作用，一旦發生過敏，我們建議還是換用不同批號、不同廠家的產品。在既往的臨床實踐中，我們甚至換用了國內不同廠家以後還是過敏的孩子，就換用進口的門冬醯胺酶，當然有些孩子就是使用了其它國家生產的門冬醯胺酶就沒有過敏了。但是有些人還是出現過敏，怎麼辦？可以進行脫敏治療！但是門冬醯胺酶的脫敏治療一定要在有經驗的兒童專科醫院的專科醫生指導下進行。
所幸的是，近些年來，有一個新的藥物出現了，我們簡稱為培門冬。一般而言，培門冬發生過敏性反應的機率比普通的左旋門冬醯胺酶降低了很多很多。所以它的應用範圍和安全性都有了更大的提高和保障。不過，培門冬的缺點是價格比較貴，因為這和它的生產製造成本是有關係的。
4.環磷醯胺
接下來，我們要談的是兒童急淋治療中的第四個重要化療藥物，叫作環磷醯胺。
環磷醯胺在兒童實體腫瘤治療過程中，可能要比兒童急淋更加重要。而在兒童急淋的治療過程中，環磷醯胺的劑量相對是比較低的。一般而言，根據不同協作組的治療方案，且根據白血病治療的不同階段，環磷醯胺的劑量也會有一個不同的調整。對於兒童急淋治療過程中，環磷醯胺的最大劑量一般也就是每平米1000毫克。針對這種劑量的情況下，我們首先就要注意它可以引起一定的胃腸道反應，當然在治療過程中醫生都會給予相應的止吐葯進行處理。另外，它可以造成一定的外周血象的抑制。第三個，環磷醯胺會引起出血性膀胱炎，就是會出現血尿。但是1000毫克每平米的劑量，發生出血性膀胱炎的機率是蠻低的，所以在兒童急淋的治療過程中使用環磷醯胺的時候並不像在其它兒童實體腫瘤中每次都要給予一種叫做美司鈉的藥物來保護膀胱粘膜。通常在急淋的治療過程中，我們只要給予適當的液體水化、碳酸氫鈉等液體解化，基本上很少會看到出血性膀胱炎的現象。
5.阿糖胞苷
在兒童急淋治療中第5個比較重要的藥物就是阿糖胞苷。相對於急非淋的治療，在急淋的治療過程中，阿糖胞苷的劑量基本上都是中小劑量。在這種情況下，阿糖胞苷可以引起哪些不良反應？即使是50毫克、75毫克或者100毫克每平米都阿糖胞苷也是可以引起一定程度的骨髓抑制的，因為它使用的時間是相對比較長的。那麼小劑量的阿糖胞苷我們可以皮下注射，也就是像打預防針一樣，12小時一次；也可以靜脈點滴，使用小劑量阿糖胞苷時，我們提倡皮下注射，這樣可以減少住院的天數，也可以減少交叉感染的風險。那麼即使使用小劑量的阿糖胞苷，但是由於連續用7天或更長時間之後，阿糖胞苷同樣會產生骨髓抑制，所以需要定時去驗血常規。
另外一點就是阿糖胞苷會引起 「阿糖熱」，即藥物熱。使用阿糖胞苷期間會引起發燒，這種發燒可以是低熱或者達到40度左右的高熱。此外使用阿糖胞苷期間還會使白細胞增高，中性粒增高， C反應蛋白增高。如果此時不注意鑒別，很有可能會被誤認為是孩子並發了細菌感染。其實不然！單純的阿糖胞苷應用的時候是可以引起「阿糖熱」 的。那麼如何鑒別是由於阿糖胞苷還是感染引起的發燒呢？這種情況下，需要注意的是，驗血常規和驗CRP是無法區別的。建議採用降鈣素原的指標來鑒別是感染還是藥物引起的發燒。使用阿糖胞苷的孩子還會產生皮疹，這種皮疹是多型性的。有的時候看不到皮疹的出現，但是全身皮膚瘙癢，這也是使用阿糖胞苷引起的較為常見的副作用。這時候可以給予一些抗過敏葯對症處理即可；也有少部分小孩使用阿糖胞苷時還會出現眼睛瘙癢，有的孩子瞼結膜紅紅的像小兔子眼一樣，這是阿糖胞苷引起的結膜炎。那麼在這種情況下，通常可以點一些眼藥水或者吃一些抗過敏藥物對症處理就可以達到有效的緩解。當然，大劑量的阿糖胞苷是可以引起比較嚴重的骨髓抑制，即血象降低，也會引起強烈的胃腸反應等，此時給予對症處理即可。
在白血病的維持治療過程中（或者說是在誘導治療過程的第二階段）所用的重要藥物中，有一種叫做巰嘌呤（俗稱嘌呤片，6-MP），它對骨髓的抑制作用並不亞於大劑量的阿糖胞苷或者其它一些強烈的化療藥物。由於參與嘌呤片的藥物代謝關鍵酶TPMT的活性不同，可以導致不同的人使用嘌呤片之後骨髓抑制的程度是完全不一樣的。早些年顧龍君教授領銜的研究小組就對於中國漢族人巰嘌呤甲基轉移酶（TPMT）的活性進行了初步的探索。研究表明，中國人TPMP的酶活性與外國人不同，因而對巰嘌呤片的耐受程度也不同。有很多家長十分困惑為何按照醫生算的劑量的情況下我們就服用不了呢？我曾經碰到過一個急淋的孩子，他最後能夠耐受的嘌呤片的劑量是給他計算出來的標準劑量的1/20。還有的孩子用到標準劑量的1/10或者1／8，目前這些孩子大部分都已停葯，而且長期無病生存。有些家長就會擔心，如果沒有吃到標準劑量是不是意味著孩子將來複發的風險就高呢？其實這個問題不能單純這樣分析。打個比方，不同的人扛包裹的能力不一樣，也就是說力氣的大小是不一樣的。如果這個人只能扛10公斤的重物，那麼你讓他扛20公斤，他就會被壓垮了；有的人能扛20公斤，那麼扛10公斤就會顯得很輕鬆。也就是說醫生會根據孩子的耐受情況來決定實際6-MP的服用劑量。
比較遺憾的是，目前在國內還沒有把TPMP酶活性的檢測作為急淋兒童服用6-MP藥物常規檢測手段。因為這種檢測手段比較複雜，而且不同醫院操作的標準方法有所差異，以致現階段只是在基礎研究中應用較多。那麼，臨床上根據什麼指標來判斷孩子吃多少6-MP呢？目前的常規手段是看外周血中白細胞的數量，更重要的是看中性粒細胞的絕對值。根據中性粒細胞的數量來調整6-MP服用的劑量。即使孩子沒有服用到標準劑量，只要他骨髓維持在比較理想或處於一個合理的抑制範圍內，那麼這些孩子就可以長期無病生存。
6.MTX（甲氨蝶呤）
最後講的常見藥物對於兒童急性淋巴白血病的預後改善起著功不可沒的作用，即MTX（甲氨蝶呤）。在MTX參與急淋治療的過程中，有兩種截然不同的用法：（1）大劑量MTX：高危患者會用到5克/每平米，低危患者也傾向於用到3克/每平米，作用是為了有效預防和治療髓外白血病，也就是說，人體中存在的血腦屏障（男孩還存在血睪屏障）。由於屏障的存在，化療藥物有可能不能完全到達腦內部（睾丸內也會受到阻隔），因此需要用大劑量的MTX進行髓外白血病的補救；（2）在維持治療過程中，MTX的用量貫穿始終。由於MTX會阻斷人體內正常細胞也參與的葉酸代謝途徑，即正常細胞和腫瘤細胞都需要葉酸。
如果用大劑量MTX進行阻斷，那麼機體的正常細胞也會受到阻斷從而無法正常存活。怎麼解決這個問題呢？根據正常細胞與腫瘤細胞代謝速度的不同，國外在20年前就有了這種方法的基礎研究，包括動物模型和臨床前期研究以及在最近二十年內的臨床實踐中，在大劑量MTX應用的某些合適的特定時間點給予四氫葉酸鈣這種藥物進行解救，這樣就可以最大程度的殺傷癌細胞，而最高效率的解救機體正常細胞。因此在使用MTX過程中解救的作用是不言而喻的。MTX主要針對生長很快、很旺盛的細胞，如口腔黏膜細胞、胃腸道黏膜、肛周黏膜的細胞有較強的殺傷力。所以除了給予四氫葉酸鈣解救之外，還應該配合其他措施，比如進行預水化、預鹼化、水化、鹼化。接受過這些治療的家長可能會有體會，使用大劑量MTX時醫生會給孩子吊鹽水的情況較多，這就是為了充分避免MTX在體內的瀦留，即避免引起腎臟功能的衰竭而造成的生命危險。
除了四氫葉酸鈣靜脈推注的方法之外，還可將亞葉酸鈣溶入生理鹽水讓孩子漱口，或者一些集落刺激因子放到生理鹽水裡面稀釋讓孩子漱口，這樣都可以有效緩解或者降低MTX導致的粘膜炎。在這裡，我提醒家長不要小看這種粘膜炎，它有可能是一般的口腔潰瘍，但是也有可能導致非常嚴重的口腔潰瘍。最可怕的是，這些黏膜屏障被破壞之後，會導致非常嚴重的感染。有少數孩子就是由於口腔潰瘍並發嚴重的感染，而轉入PICU，甚至極少數的孩子會因此而喪命。同樣的，MTX會出現皮疹以及瘙癢等癥狀，給予對症治療就可以。可喜的是，近些年在有條件的醫院都可以對於MTX的濃度進行監測，我們可以根據MTX的濃度決定亞葉酸鈣的解救次數。所以目前來說，只要按照標準的程序進行操作，大劑量MTX的使用是非常安全的。
TAG:盞茶作酒 |