實例解說：進展期胃癌的診療
編譯：月下荷花
來源：腫瘤資訊
MD Anderson癌症中心的Ajani教授通過2份胃癌病例互動式的診療經過，梳理胃癌診療的基本知識與進展，並輔以支持證據，方便了解每一步診療選擇的來龍去脈，對提高胃癌診療水平極有禆益。
01
病例1
一名62歲男性進行性吞咽困難伴體重減輕，既往胃食管反流病10年，自服質子泵抑製劑，高血壓病史需藥物治療，其家庭醫師發現患者貧血，血紅蛋白110g/L，結腸鏡檢正常，上消化道內鏡活檢病理見一低分化腺癌，CT示胃食管交界處腫物，右肺一2cm腫物，肝臟2處＞1cm腫物。
1
以下哪個標誌可指導一線治療？
A.HER2
C.PD-L1
B.MSI
D.BRAF
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A
多個指南推薦HER2檢查，曲妥珠單抗與化療（FOLFOX/CAPOX）聯合治療HER2陽性IV期胃食管腺癌是標準一線治療，一項Ⅲ期研究中納入584例HER2陽性胃或胃食管交界癌（GEJ），接受曲妥珠單抗+化療或化療，曲妥珠單抗組OS為13.8個月，優於化療組，毒副反應無增加。
腫瘤標本HER2表達異質性一直未能很好解決，因此是否需要重複HER2檢查也不可知，但目前不推薦重複檢測，另外當無組織標本時尋找替代標本進行HER2檢測也是迫切需要解決的問題。
該患HER2陰性，CEA為210，給予FOLFOX化療，4周期治療後CT檢查見原發灶和轉移灶均改善，化療10周期後患者出現神經毒性且吞咽困難再次加重，CT顯示癌症進展。
2
以下哪個標誌對指導現在的治療有幫助？
A.MSI
C.體突變、擴增、融合檢測
B.PD-L1
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A
微衛星是重複DNA序列，錯配修復蛋白胚系突變（林奇綜合征）和體突變（啟動子甲基化，以MLH1為主）時出現MSI，目前MSI有三種檢測方法：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2免疫組化方法檢測錯配修復蛋白，PCR法檢測5個微衛星組合，全基因組測序。MSI-H在未轉移腫瘤中大約佔20%，早期疾病時提示預後較好，轉移性腫瘤MSI-H只有1.5% -3%。
NCCN也推薦PD-L1檢測，不過MSI-H時不必再行PD-L1檢查，通常MSI-H時PD-L1多為陽性，且治療手段相似，其它分子生物學檢查因無相應治療手段而缺少檢測意義，只限於研究範疇。不過胃癌高度異質性，且有動態變化，因此採用血液或體液研究體突變動態變化可能更合理。
3
分子檢測顯示MSI-H，以下哪種治療最合適
A.IDO抑製劑EPACADOSTAT
C.派姆單抗
B.紫杉醇
D.雷莫蘆單抗
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C
2017年FDA批准PD-1抑製劑派姆單抗治療MSI-H/dMMR進展性實體瘤，2期研究顯示dMMR CRC和dMMR非CRC的客觀反應率分別為40%和71%，而pMMR腫瘤無治療反應，擴大研究中涉及12個瘤種（5例為GEJ），顯示dMMR/MSI-H腫瘤治療反應率53%，21%獲CR，PFS和OS仍未達。患者遂接受派姆單抗治療，200mg每3周一次，初次治療後第5天，軀幹出現輕度紅色痒疹。
4
如何治療皮疹？
A.局部激素，繼續派姆單抗
C.局部和口服激素，繼續派姆單抗
B.局部激素，停用派姆單抗
D.局部和口服激素，停用派姆單抗
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A
免疫節點抑製劑通常耐受良好，胃癌和GEJ時3/4級副反應發生率10%-20%，可累及皮膚、內分泌、心肝肺腎、胃腸、神經系統。皮膚副反應最常見，通常出現在治療初期，皮疹分級及治療如下：
1級 -皮疹＜10%體表面積±搔癢、灼熱感等癥狀，應避免刺激和陽光照射，使用潤膚劑，局部使用激素軟膏1-2次/日，搔癢時可使用抗組胺藥物，派姆單抗可繼續；
2級 -皮疹占體表面積10%-30%±搔癢、灼熱感等癥狀，日常活動受限，治療同1級，派姆單抗可繼續；
3級 -皮疹占體表面積＞30%±搔癢、灼熱感等癥狀，日常活動受限，停用派姆單抗，局部治療同1級，較輕時潑尼松龍0.5-1mg/kg，連續3天，1-2周減停，嚴重時靜脈甲基強的松龍，2-4周減停，派姆單抗是否再應用需慎重；
4級 -膿皰性疹伴危脅生命的感染，或Stevens-Johnson綜合征，或中毒性表皮壞死松解症和大皰性皮炎＞30%體表面積，需入住ICU，停用派姆單抗，靜脈甲基強的松龍1-2mg/kg，皮膚科會診。
早期識別副反應非常重要，因此要對患者進行教育。內分泌毒性也較常見，要常規檢測甲狀腺功能，至少每月一次，多數患者發生甲減，可採用甲狀腺素替代治療，免疫節點抑製劑治療可繼續。危脅生命的副反應包括腹瀉、肺炎，通常需住院靜脈糖皮質激素治療，並停用免疫節點抑製劑。
胃腸道癥狀可在治療任何時間發生，腹瀉多見，其它表現包括腹痛、血便、體重下降、發熱和嘔吐。1級腹瀉可使用普通止瀉藥，並密切監視是否惡化，2級腹瀉需停止免疫節點抑製劑，並給予激素治療，3/4級毒性需住院靜脈使用激素，對激素無反應者可試用英替利昔單抗。
肺炎同樣可危脅生命，發生於治療任何時間，癥狀包括咳嗽、氣促，1級肺炎時應延遲應用免疫節點抑製劑，2級時應暫停應用，3/4級時需永久停用。在除外感染後可使用免疫抑製劑，如不能完全除外感染需聯合使用廣譜抗菌素。
該患皮疹為1級，給予局部治療，癥狀6天後消失，繼續派姆單抗治療，未再出現新的副反應。接受3周期治療後癥狀和影像學均改善，繼續治療共12個月後停用一切治療。
02
病例2
一名69歲男性因吞咽困難經吞鋇檢查發現胃食管交界處腫瘤，上消化道內鏡見食管下段巨大腫物，累及胃食管交界，活檢證實為中度分化腺癌，PET-CT見原發腫瘤活性增加，後縱膈、隆凸下、雙鎖骨上區域增大淋巴結，診斷IV期胃食管交界腺癌，HER2+++，無心臟病、高血壓、糖尿病和肝炎病史，心臟射血分數62%。
予以XELOX+曲妥珠單抗治療，4周期治療後PET-CT證實腫物縮小，8周期後治療反應仍存在，因為神經毒性，奧沙利鉑10周期後停用，卡培他濱+曲妥珠單抗維持，心臟射血分數持續正常。維持治療16個月後，疾病進展。
1
哪個方案最適合下一步治療
A.雷莫蘆單抗+紫杉醇
C.派姆單抗
B.雷莫蘆單抗
D.FOLFIRI
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A
REGARD研究比較VEGFR-2抗體雷莫蘆單抗與安慰劑治療355例化療後進展的晚期胃癌或GEJ，二組疾病控制率分別為49%和23%，中位PFS分別為2.1和1.3個月，中位OS分別為5.2和3.8個月，治療組高血壓發生率高於安慰劑組。
RAINBOW研究比較雷莫蘆單抗+紫杉醇和紫杉醇，二組OS分別為9.6和7.4個月，疾病控制率分別為80%和64%，反應持續時間分別為4.4和2.8個月，聯合組3/4級副反應增加，包括中性粒細胞減少、疲勞、貧血、腹痛和高血壓。
患者接受雷莫蘆單抗8mg/kg，每2周1次，紫杉醇80mg/m2，1次/1周×3，4周一療程，耐受良好，第一次評估疾病穩定，但3個月後疾病進展。
2
哪項檢查有助於治療決定
A.HPV
C.體突變、擴增、融合檢測
B.PD-L1
D.血檢突變與擴增
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B
PD-L1檢測變化很大，有些只檢查腫瘤細胞PD-L1，有些還同時關注腫瘤基質內免疫細胞的PD-L1，影響PD-L1表達的因素包括標本時間越長PD-L1陰性率越高，治療後活檢PD-L1陰性率增加。派姆單抗治療胃癌/GEJ需行PD-L1檢測，陽性細胞包括腫瘤細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，陽性腫瘤細胞比例≥1%時為PD-L1陽性，至少要計數100個腫瘤細胞。該患PD-L1陽性率3%。
3
哪項是恰當治療
A.BRAF抑制
C.PD-1抑制
B.CTLA-4抑制
D.VEGF抑制
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B
派姆單抗可用於晚期胃癌或GEJ三線治療，需PD-L1表達≥1%，且不適合HER2靶向治療。KEYNOTE059研究隊列1患者為二線治療以上，PD-L1陽性或陰性，陽性和陰性患者治療反應率分別為16%和6%，OS分別為5.8和4.6個月，PD-L1陽性患者3/4級副反應發生率5%，包括甲減、甲狀腺炎、結腸炎和肺炎。
納武單抗在日本獲批用於2線治療進展的晚期胃癌。ONO-4538研究中納武單抗和安慰劑組的OS分別為5.26和4.14個月，1年OS率分別為26.2%和10.9%，PFS分別為1.61和1.45個月，納武單抗組治療反應率11.2%。派姆單抗和納武單抗一線治療研究正在進行，另還需更好的標誌物預測治療反應，因KEYNOTE059研究中部分PD-L1陰性患者也有治療反應。
患者參加了納武單抗臨床研究，5周期治療耐受良好，但CT顯示為混合性反應，因總的腫瘤容積減少，無新發病灶和癥狀，故繼續治療，CT仍為混合性反應，但以往縮小結節再次生長，遂開始納武單抗+伊匹單抗聯合治療，2周期治療後出現治療反應，繼續治療中出現肝炎，膽紅素升至8mg/dl，AST和ALT超過正常上限5倍。
4
此時該如何治療？
A.監控ALT/AST，暫停治療
C.啟用激素，停止治療
B.監控ALT/AST，無需停止治療
D.啟用激素，繼續治療
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C
CTLA-4抑製劑伊匹單抗單葯對GEJ活性有限，但與PD-1抑製劑聯合可獲益，Checkmate032研究中患者接受納武單抗3mg/kg每2周，或1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg每3周，或3mg/kg+伊匹單抗3mg/kg每3周，總治療反應率分別為12%、24%和8%，25%患者PD-L1陽性，納武單抗1mg/kg+伊匹單抗3mg/kg組PD-L1陽性反應率最高40%，陰性者反應率也達22%，但該組毒性反應發生率最高。
該患停止納武單抗+伊匹單抗治療，開始激素治療，肝功能恢復正常，但CT見疾病進展，遂參加另一臨床研究。
評論
中國醫師有繼續教育，美國醫師同樣有繼續教育，這篇文章是美國腫瘤科醫師繼續教育系列中的一部分，既有基礎，又有最新進展，還有證據來源，是腫瘤科醫師學習中不可或缺的重要補充。
參考文獻
https://www.medscape.org/viewarticle/884785
責任編輯：腫瘤資訊-斐斐
28個腫瘤相關臨床試驗招募患者
TAG:胃癌 |