INC280：肺癌靶向葯耐葯後的新希望—抗癌管家

抗癌管家解讀：在抗癌管家互助群里，我不只一次的被問到關於INC280(Capmatinib) 這個葯的問題，這是和9291同時被問到最多的一個新葯。對於廣大一代靶向耐葯的患者來說，9291及280等這些新葯，給了我們很大的希望。抗癌管家是專門幫助廣大癌症患者提供前言抗癌資訊的互助平台，現已開通患者交流群，歡迎大家搜索並添加抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝願每個患者和家屬都健康平安。管家就此為大家做詳細解答。

Met 受體絡氨酸激酶通路異常可見於多種惡性腫瘤中（如 Met 基因擴增、突變、過表達），可導致腫瘤細胞的增殖、存活和轉移。

INC280 是一種高選擇性口服小分子 Met 抑製劑，在人體腫瘤模型中具有臨床前活性。本項劑量遞增 I 期臨床試驗旨在評估 INC280 對 Met 相關晚期實體腫瘤患者的治療效果。

當然現在我們的研究只是一個Ib/II期研究，現在的結果讓我們看到如果c-MET通路被激活，對INC280 (Capmatinib)治療有非常好的效果。這項研究結果主要用於一線使用EGFR-TKI耐葯的患者，對於這些患者我們還缺乏有效的治療方法。c-MET通路的失調在耐葯機制上起著一定的作用，這發生在20%-30%的病例中。如果我們後續的試驗能夠重複現在的結果，那就意味著我們已經找到了30%的病人耐葯後的處理辦法。這項研究的意義是非常深遠的。

今年關於 INC280 的研究非常受關注，EGFR 突變 NSCLC 患者對 EGFR-TKIs（比如吉非替尼）抵抗的主要原因是 EGFR 基因再次發生突變（比如 T790M）或者 c-Met/HGF 信號通路的激活，我們現在對 TKIs 耐葯有了進一步的了解，大家比較熟悉的是 T790M 突變，按照目前統計數據來說，T790M 的突變占 50%-60%，而 c-MET 的擴增占 20% 左右。如果這兩個方面都可以解決，那麼就可以解決 70% 左右的 TKIs 耐葯問題

本試驗主要研究終點是確定 INC280 的安全性、耐受性以及最大耐受劑量（MTD）或 II 期試驗推薦劑量（RP2D）。次要研究終點包括初步的抗腫瘤活性和葯代動力學（PK）。

研究納入目前無有效治療方案的或難治性腫瘤患者（年齡≥18 歲，ECOG 評分≤2），並經證實存在 Met 通路調節異常。依據貝葉斯邏輯回歸模型指導確定 MTD/RP2D 的遞增劑量。所有患者分為 6 個劑量組，各組每次用藥劑量為 100-600mg，一日兩次。

截至 2013 年 12 月 2 日，研究共納入 33 名患者（79% 男性，平均年齡 57 歲，61%PS 評分 0 分）。其中最常見的腫瘤為肝細胞肝癌（HCC，45%）和結腸癌（21%）。200 mg 組、 250 mg 組和 450 mg 組分別有 1 例患者出現劑量限制性毒性反應（DLTs），2 例表現為 3 級疲勞乏力，1 例出現 3 級血清膽紅素水平升高。

最常見的藥物相關不良反應事件包括食慾下降 (33%)、噁心(30%)、嘔吐(27%) 和疲勞 (27%)。最常見的 3/4 級不良反應事件包括疲勞(9%) 和食慾下降(6%)。

NC280的每日一次（QD）使用風險從100mg-800mg遞增，而每日兩次（BID）風險從200mg-400mg遞增，但未發現其與吉非替尼有葯代動力學的相互作用。

最終41名患者中，有6名出現了局部緩解，其中3名在400mg BID組，5名在入組前接受過EGFR-TKI藥物的治療。當然這些患者都是MET高度激活狀態。

從上述研究可以看出口服INC280聯合吉非替尼的耐受性良好，但推薦劑量尚未確定。初步臨床研究結論支持對INC280聯合吉非替尼在TKI耐葯的MET陽性NSCLC患者中的進一步評估。

INC280 的血葯濃度隨劑量增加而增加，600mg 組平均 AUClast 和 Cmax 分別為 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL，相應中位 Tmax1.9 小時，平均表觀末端半衰期 3.1 小時。8 例患者（24%）接受大劑量預處理後病情穩定。配對活檢數據顯示，450mg 組結直腸癌患者的 Met 磷酸化幾乎完全消失。

研究結果表明，INC280 口服一日兩次耐受性良好，RP2D 劑量為每次 600mg 口服，一日兩次。非小細胞肺癌（NSCLC）和肝細胞（HCC）肝癌和其他腫瘤患者的用藥劑量增大。對於 INC280 的有效性和安全性仍需進一步研究加以評估，相關 II 期臨床試驗正在進行中。

文章讀後感：

1. INC280 針對c-MET通路的失調導致耐葯機起著不小的作用，這發生在20%-30%的病例中。

2. 目前 未確定最大安全劑量和有效劑量範圍，更沒有推薦劑量。

3. INC280副作用主要是 食慾下降 (33%)、噁心(30%)、嘔吐(27%) 和疲勞 (27%)，有一例病人致死案例，但是不敢確定和INC280有直接關係。

4. C met抑製劑 可以和 T790共存，那麼接受過EGFR-TKI藥物治療的病人耐葯後，可以採用 INC280聯9291,4002，是不是一個比較理想的選擇。

5. INC280 聯合 用藥比較廣泛：如 聯 EGFR靶點 ，聯 抗血管生成藥，聯 T790M 抑製劑，聯PI3K葯，聯PD-1單抗或聯化療。

6. C met抑製劑：INC280 克挫替尼 xl184

總之，病人耐葯後，通過檢查C-met，可以判斷後續用藥，如果耐葯是由C-met導致的，可以參考上面的建議，歡迎請大家積極討論。

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