Cell：首次構建出人類大腦皮層神經發生的基因調控圖譜

在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校等研究機構的研究人員首次構建出人類神經發生（neurogenesis）的基因調控圖譜，其中在神經發生中，神經幹細胞轉化為腦細胞並且大腦皮層在尺寸上擴大。他們鑒定出調控我們的大腦生長並且在某些情形下為在生命後期出現的幾種大腦疾病奠定基礎的因子。相關研究結果發表在2018年1月11日的Cell期刊上，論文標題為「The Dynamic Landscape of Open Chromatin during Human Cortical Neurogenesis」。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.12.014。

人類大腦與老鼠和猴子的大腦不同，這是因為人類大腦具有更大的皮層。作為大腦器官中最為高度發育的部分，大腦皮層負責思考、感知和複雜的溝通。科學家們剛開始了解促進人類大腦發育的分子和細胞機制以及它們在人類認知中發揮的重大作用。

大腦發育是由某些大腦區域或細胞類型在特定時間段的基因表達引導的。基因表達，即將我們的DNA中的指令轉化為功能性產物（如蛋白）的過程，在多種水平上受到在關鍵時刻作為通斷開關發揮作用的DNA片段的調節。但是在此之前，還沒有人構建出描述在神經發生期間這些開關在染色體上的活性和位置的圖譜。

通過採用一種被稱作ATAC-seq的分子生物學技術，這些研究人員繪製出在神經發生中有活性的基因組區域。他們將這些數據與這些大腦區域中的基因表達數據結合起來。他們還使用了以前公布的關於染色體摺疊模式的數據。染色體摺疊模式影響遺傳信息的編碼方式。這些結合在一起的數據有助他們鑒定出神經發生中的關鍵基因的調控元件。一個被稱作EOMES/Tbr2的基因當被關閉時與嚴重的大腦畸形相關聯。

這些研究人員利用CRISPR技術證實了這些靶基因的作用。利用CRISPR技術，他們能夠移除細胞中的特定DNA片段，從而剔除一部分調控開關，隨後就可評估它們對基因表達和神經發生的影響。 這些研究人員發現，在生命後期患上的一些精神疾病，如精神分裂症、抑鬱症、注意缺陷多動障礙（ADHD）和神經過敏症，起源於胎兒大腦發育的最早階段。他們說，甚至一個人的未來智力在神經發生期間就開始在形成。

這些研究人員還發現一個重大的機制，該機制可解釋人類大腦皮層要比非人靈長類動物的大腦皮層更大。他們鑒定出一個改變成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）表達的基因組序列，其中FGFR2調節著包括細胞增殖和分裂在內的重要生物過程，並且給細胞賦予特定的任務。這個基因組序列在人類中的活性要比在小鼠和非人類靈長類動物中更強，這有助於解釋為什麼人類大腦更大。

參考資料：

Luis de la Torre-Ubieta, Jason L. Stein, Hyejung Won et al. The Dynamic Landscape of Open Chromatin during Human Cortical Neurogenesis. Cell, 11 January 2018, 172(1-2):289–304, doi:10.1016/j.cell.2017.12.014

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