侯雲德：守在病毒火山口 研究中藥抗病毒
侯雲德:守在病毒火山口
「……吐盡腹中絲,願作春蠶卒;只為他人暖,非為自安息。」在侯雲德寫的這首名為《決心》的詩中,老科學家的初心可見一斑。他孜孜不倦地探索病毒世界,利用所學鑄就重大傳染病防控之「盾」。數十載的科研歲月里,侯雲德寫下一段段人生傳奇。
本報記者 唐 婷
北京南城迎新街上,有一幢淺褐色的5層蘇式建築,一不留神就走過了。外牆上遒勁的爬藤植物,彷彿是不經意間爬上人臉的皺紋。
這裡是中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所(簡稱「病毒病所」)舊址。2017年度國家最高科學技術獎獲得者侯雲德大部分的科研時間是在這裡度過的。
4樓的辦公室陳設簡單,還是30年前的老樣子。「他不太在意外在的東西,生活很簡樸。」病毒病所黨委書記兼法人代表武桂珍研究員說。
對生活要求不高的侯雲德,幾乎把所有精力都投注在工作上。「……吐盡腹中絲,願作春蠶卒;只為他人暖,非為自安息。」在他寫的這首名為《決心》的詩中,老科學家的初心可見一斑。他孜孜不倦地探索病毒世界,利用所學鑄就重大傳染病防控之「盾」。數十載的科研歲月里,侯雲德寫下一段段人生傳奇。
當機立斷 拍板甲流免疫策略
甲流疫苗接種一劑還是兩劑?他憑藉多年積累「一錘定音」,提出甲流疫苗一劑接種的免疫策略,不同於世衛組織推薦的兩劑接種策略。
儘管不再從事一線科研工作,但侯雲德身上的擔子卻未卸下。身為「艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治」科技重大專項(簡稱「傳染病防治重大專項」)技術總師,他要幫大夥「出出主意」。
看似輕描淡寫,可在病毒病所副所長董小平看來,每當重大疫情來臨時,侯雲德扮演的都是守在「火山口」上的角色,他要準確把握疫情走向,提出最佳應對方案。
2009年,全球突發甲流疫情。在衛生部的一間會議室里,圍繞甲流疫苗接種一劑還是兩劑,專家們在激烈地討論著。根據文獻和初步研究結果,侯雲德憑藉多年積累「一錘定音」,提出甲型流感疫苗一劑接種的免疫策略,不同於世衛組織推薦的兩劑接種策略。
一劑次接種有效的判斷不是憑空得出的。在疫苗臨床試驗中,數據顯示老年人群對此次的甲流病毒有一定的免疫記憶,一劑便可激活較強的保護性抗體,同時在一般人群中一劑次疫苗可產生有效的保護性抗體。侯雲德說,在應對流感疫情時,除了要評估疫苗一劑次免疫保護效果外,還要充分考慮阻斷病毒傳播所需要的人群接種率,並結合疫苗的生產和接種能力進行綜合判斷,否則免疫策略也難以實行。
在一系列科學決策的指引下,中國在87天內成功研製出全球首個甲流疫苗,並在甲流大規模暴發前上市使用,這也是人類歷史上首次成功干預大規模流感疫情。
回顧我國傳染病防治領域的重大事件,2003年發生的SARS事件是繞不開的話題。事實上,也正是「SARS之痛」推動了我國重大傳染病防控體系的變革。自2008年擔任「傳染病防治」重大專項技術總師以來,侯雲德領導專家組設計了我國應對重大突發疫情的總體科技規劃,並進行了任務部署。
在侯雲德的主導下,經過近十年的科技攻關,目前我國已建立覆蓋到省市級的「應對新發突發傳染病的綜合防控實驗室網路體系」,可以在72小時內鑒定約300餘種已知病原並對未知病原進行檢測和篩查。
一戰成名 發現仙台病毒新特性
鑒於論文的學術成就,蘇聯高等教育部破例直接授予他博士學位,這是伊凡諾夫斯基病毒學研究所前所未有的大新聞。
時光回溯到1958年,29歲的侯雲德是蘇聯醫學科學院伊凡諾夫斯基病毒學研究所的一名留學生。他在導師戈爾布諾娃教授的指導下,研究副流感病毒。
「當時學細菌的人比較多,而病毒學是新興專業,是國際上的前沿學科,國內還沒有專門的病毒所,只是在微生物系裡設病毒室。另外,相對於細菌而言,病毒更難控制。」侯雲德回憶道。
當時,研究所里發生了一件奇怪的事。動物房裡的小白鼠一下子全死光了,而原因不明。查找「真兇」的任務落在了侯雲德身上。導致小白鼠死亡的病原微生物是細菌還是病毒?如果是病毒,會是哪個?
通過層層抽絲剝繭,侯雲德將仙台病毒列為重點懷疑對象。幸運的是,後來他成功從細胞里分離出了仙台病毒。不止於此,通過深入研究,他還首次證明仙台病毒對人有致病性,發現了仙台病毒可使單層細胞發生融合的現象,並闡明了機理。
仙台病毒是乙型副流感病毒的一種,最早在日本仙台一實驗室里被分離出來,故而得名。1958年,日本學者岡田發現仙台病毒具有觸發動物細胞融合的效應。幾乎在同一時期,侯雲德在1961年有了同樣的發現,並闡明了機理。「侯先生的發現是國際上同時期關於細胞融合研究的創新發現之一。」武桂珍表示。
當我們把時間線再拉長一點,會看到正是基於細胞融合技術的研究基礎,英國科學家Milstein和Kohler在1975年發明了單克隆抗體製備技術,並由此獲得1984年諾貝爾醫學獎。
仙台病毒可導致單層細胞融合,這一發現是侯雲德副博士畢業論文內容之一。鑒於論文的學術成就,蘇聯高等教育部破例直接授予他博士學位,這是伊凡諾夫斯基病毒學研究所前所未有的大新聞。
中西並用 發現黃芪抗病毒機理
他帶領同事,對包括黃芪在內的幾十種中藥展開研究,分析它們是否具有防治副流感病毒的功效。
從蘇聯學成歸來後,侯雲德開始著手呼吸道病毒感染病原學的研究。
所謂病原學,是指研究疾病形成的原因。在「緝拿」致病元兇的路上,侯雲德很快便有所斬獲。在一年多的時間裡,他在國內首次分離出Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型三種副流感病毒,首先發現了Ⅰ型副流感病毒存在著廣泛的變異性。
即使在文革期間,面臨重重困難,侯雲德也竭盡所能地堅持科研工作。「他帶領吳淑華等同事,對包括黃芪在內的幾十種中藥展開研究,分析它們是否具有防治副流感病毒的功效。」武桂珍說。
從尋找致病原,到研究黃芪功效,看上去有些跨界。其實,這也反映了侯雲德內心深處治病救人的初衷。早在幼年時,受大哥的影響,他就立志學醫,還要成為名醫。
古方「玉屏風散」通常用來治療上呼吸道感染,其主葯是黃芪。這便是侯雲德鎖定黃芪的起源。大量試驗表明,黃芪對副流感病毒感染有明顯的防治作用。隨著研究的深入,黃芪的作用機理也逐漸浮出水面:它可以誘生干擾素,促進干擾素的抗病毒活性,有輕微抑制仙台病毒等複製的作用。
在闡明黃芪抗病毒感染機理的同時,侯雲德敏銳地意識到,人體自身的干擾素可能成為一種有效的抗病毒藥物。干擾素是正常人體細胞分泌的一類低分子蛋白質,具有抗病毒、抑制細胞增殖、調節免疫及抗腫瘤作用。1976年,他帶領團隊在國內首次成功研製出臨床級人白細胞干擾素,並將技術推廣到北京、四川等地。
從零起步 研製我國基因工程藥物
侯雲德一直強調「me too,me better」,儘管我們處在追趕者的位置,也要做出比領先者更好的科研成果。
在科研領域,載入史冊的向來只有第一,沒有第二。
然而,文革十年浩劫,使得我國當時生物科技水平與發達國家相比有著明顯差距。但侯雲德一直強調「me too,me better」,儘管我們處在追趕者的位置,也要做出比領先者更好的科研成果。
人白細胞干擾素用人血製備而成,耗費8000毫升血才能製備1毫克干擾素。產量低、價格貴,導致它難以被廣泛應用。能否建立一個生物醫藥「工廠」,大批量生產干擾素呢?
1977年,美國應用基因工程技術生產生長激素釋放因子獲得成功。這一突破使侯雲德看到希望。他設想,如果將干擾素基因導入到細菌中去,使用這種繁衍極快的細菌作為「工廠」來生產干擾素,將會大幅提高產量並降低價格。
理想美好,現實骨感。上世紀70年代,基因工程技術在國外剛剛嶄露頭角,對國內研究者來說,大多只能在文獻中一窺真容。於是,侯雲德和同事們查找文獻,邊學邊干。他們採用特殊病毒誘生的技術,從上萬毫升人血白細胞中,提取了干擾素的信使核糖核酸(mRNA)。mRNA承載著干擾素的遺傳密碼。
提取後,要對核糖核酸進行「破譯」。文獻顯示,國外是用非洲爪蟾蜍的卵母細胞來進行實驗,但國內卻沒有這種動物,也沒有進口經費,侯雲德和同事們只好尋找其它動物卵母細胞來代替。
最終,北京水產養殖場的非洲鯽魚成為「救命稻草」。他們用鯽魚卵母細胞作為替代,採用微量注射法獲得了成功,闖出了核糖核酸轉譯的一條新路。後來,這一方法被寫入了1981年出版的國際權威書籍《酶學方法》中。
紙上得來終覺淺。為更好地掌握基因工程技術,侯雲德利用去美國、加拿大等地開會、考察的機會,親自到實驗室做實驗,回國後又根據國內的條件加以改進或創新。
在各種「因陋就簡」中,中國的基因工程技術雛形逐漸顯現,病毒學研究邁入了分子時代。1982年夏天,侯雲德團隊首次克隆出人α1b 型干擾素基因。隨後,他們成功研製出國際上獨創的國家Ⅰ類新葯產品——重組α1b 型干擾素。
「儘管和國外同類成果相比,我們晚了一點,但我們研製的干擾素是由中國人基因研製而成,更適應國人體質,同時副作用更小、治療病種更多。」侯雲德自豪地說。「me too,me better」,他和團隊做到了!
在研製基因工程藥物的同時,上世紀80年代以來,侯雲德帶領團隊開展了痘苗病毒全基因組序列測定、大腸桿菌增強子樣序列研究、丙型肝炎病毒核心蛋白抗原表位及其致癌性研究等,為中國分子病毒學學科的建立和早期發展奠定了基礎。
謀篇布局 繪製生物技術發展藍圖
從1986年到1997年,他連任三屆國家863計劃生物技術領域首席專家,從戰略層面對我國生物技術發展進行了頂層設計。
26年前,在侯雲德辦公室發生的一幕,令北京三元基因葯業股份有限公司總經理程永慶至今難忘。
侯雲德打開自己的抽屜,裡面都是各種科研論文、獲獎證書。他對程永慶說,特別希望這些科研成果能早點變成藥品,讓老百姓都能用得上。
當時,許多高科技藥物是進口葯,價格十分昂貴。在侯雲德的極力倡導下,三元基因葯業在病毒所地下室成立了,程永慶是公司骨幹之一。
「在樓上的重點實驗室完成小試的基因藥物,很快拿到地下室的三元進行中試,加速了成果的產業化。」程永慶回憶道。
據統計,侯雲德團隊研製的8種基因工程藥物已轉讓十餘家國內企業,大幅降低了相關藥品價格,使上千萬患者得到救治,產生了數十億元的經濟效益,對我國改革開放初期的生物醫藥科技成果轉化具有重要的指導意義。
「重組α1b 型干擾素是我國第一個基因工程創新藥物,它的問世實現了我國基因工程藥物從無到有的突破。侯先生是中國生物技術重要開拓者之一。」中國疾控中心主任高福評價道。
如果說基因工程藥物創新是點上的突破,那麼,從1986年到1997年,侯雲德連任三屆國家863計劃生物技術領域首席專家,從戰略層面對我國生物技術發展進行了頂層設計。他個人也實現了從傑出科學家到戰略科學家的角色轉變。
既是戰略決策者,也是戰術實施者的侯雲德,聯合全國生物技術領域的專家,出色完成了多項前沿高技術研究任務。十年間,我國在基因工程疫苗、基因工程藥物等5大領域取得了巨大成就,我國生物技術研發機構數量增長十多倍,18種基因工程藥物上市。
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