中國學者發現肥胖的分子開關

武漢大學生命科學學院劉勇課題組發現，內質網（endoplasmic reticulum，ER）應激感受蛋白——肌醇依賴酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）能夠調控脂肪組織中巨噬細胞的活化，通過降低機體的能量消耗促進肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的發生和發展，該研究結果刊登在《自然·免疫學》雜誌上。

肥胖與慢性低度炎癥狀態有關，後者的特徵為在代謝器官（如脂肪組織）中免疫細胞的浸潤和活化。ER是細胞中營養素感受和處理的關鍵細胞器。蛋白質摺疊異常可引發ER應激，從而激活未摺疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）。代謝炎症和ER應激這兩者都能夠促進代謝性疾病的進展。

脂肪組織巨噬細胞（adipose tissue macrophages，ATMs）是協調炎症代謝的關鍵因素，ER應激能夠增強巨噬細胞活化。然而，尚不清楚ER應激途徑是否構成了ATM調節能量穩態的基礎。

研究人員確認，IRE1α是控制M1-M2巨噬細胞極化和能量平衡的關鍵開關。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中，骨髓特異性IRE1α的缺失很大程度上在白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）中逆轉了高脂飲食（high-fat diet，HFD）誘導的M1-M2失衡，阻斷了由高脂飲食誘發的肥胖、胰島素抵抗、高脂血症以及肝脂肪變性。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中，棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）活性、WAT褐變以及能量消耗均處於一個更高水平。此外，IRE1α消融也能夠增強巨噬細胞的M2極化（以細胞自主的方式）。

總之，研究結果表明，在代謝性ER應激和促進能量失衡和肥胖方面，巨噬細胞IRE1α途徑是關鍵的驅動因素。阻斷IRE1α能夠引起巨噬細胞功能活性的深刻改變，這可能不僅限於M1-M2極化狀態的變化。儘管如此，ATMs中IRE1α活性的靶向調節可能有利於棕色和米色脂肪增強療法的研發，進而為治療肥胖和代謝性疾病開闢新途徑。

參考文獻：Nature Immunology 2017;18:519-529

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