Cell：挑戰常規！先天性免疫系統經訓練後隨時準備應對未來的危險

當你接種抵抗脊髓灰質炎或流感等疾病的疫苗時，你的免疫系統會加速抵禦這種特定的感染。但是，如果你感染了水痘病毒，或者甚至感染了一種略微不同的流感病毒毒株，那麼你的運氣就不好了。這是因為傳統的疫苗努力激活適應性免疫系統。適應性免疫系統的功能主要由高度特異性的靶向特定威脅的T細胞和B細胞執行。

但是如果存在一種較為常規的疫苗，那麼這是否能夠操縱免疫系統來抵抗包括感染和化療在內的各種威脅呢？在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員與一個國際團隊合作，展示了通常對體內檢測到的威脅作出反應的先天性免疫系統如何經訓練後「記住」過去的威脅並對未來的挑戰作出更強有力的反應。相關研究結果發表在2018年1月11日的Cell期刊上，論文標題為「Modulation of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity」。論文通信作者是德國德累斯頓技術大學的Triantafyllos Chavakis。其他的論文共同作者包括賓夕法尼亞大學牙醫學院微生物學系的George Hajishengallis教授和德國波恩大學的Mihai G. Netea。

圖片來自CC0 Public Domain。

這些研究人員證實，這種由源自真菌的化合物β-葡聚糖等介導的先天免疫訓練是在骨髓中發生的。這些發現指出在出現較高的感染風險的情況之前，或者在接受化療來避免中性粒細胞減少---免疫系統的中性粒細胞耗減---之前，人們可能增加自己的免疫系統。

賓夕法尼亞大學牙醫學院微生物學系的George Hajishengallis教授說，「在化療前服用β-葡聚糖將會是一個很好的應用，而且在感染的情況下，β-葡聚糖會激活你的先天性免疫系統，這樣它隨時準備著對感染作出更快的和更強的反應。」

在此之前，免疫學領域的流行觀點是適應性免疫系統具有記憶力，這就是為什麼即便在接種幾年後，疫苗仍然是有效的，但是先天性免疫系統則不會。然而，在過去的幾年裡，由Netea和其他人開展的的一些研究對這個觀點提出了挑戰，它們表明通過接受各種刺激物（如β-葡聚糖，即一種在真菌中發現的糖分子）激發，先天性免疫系統能夠經這種訓練後作出強健的反應。對先天性免疫訓練的這些初始研究提示著這種效應是由成熟的髓細胞（中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等）發生的表觀遺傳變化介導的。但是，鑒於這些成熟的骨髓細胞僅存活一兩天的時間，而這種訓練效果能夠持續數月的時間，因此Hajishengallis、Chavakis、Netea及其同事知道必定存在某種其他的機制在發揮作用。

他們的猜測是，這些變化定會在某種程度上影響骨髓，即造血幹細胞（HSC）---特別是那些作為骨髓細胞前體（myeloid cell precusor）的那些HSC ---所在的部位。為了驗證這個預測，他們給小鼠單次注射β-葡聚糖，發現它們的HSC在一天之內增殖了。

Hajishengallis說，「但這不是隨機增殖。存在髓細胞生成（myelopoesis）---骨髓前體細胞的生成---的傾向。」

重要的是，他們證實HSC發生的這些變化是持久的。當他們將來自4周前接受β-葡聚糖或對照注射的小鼠的HSC移植到缺乏HSC的小鼠中時，他們發現這些接受β-葡聚糖注射組小鼠HSC移植的小鼠產生更多的髓細胞譜系。

為了觀察這種骨髓細胞增殖是否具有保護作用，這些研究人員讓接受β-葡聚糖注射的小鼠或者對照小鼠接觸一種模擬細菌感染的物質。他們發現，相比於對照組小鼠，β-葡聚糖注射組小鼠的骨髓細胞產量更高，而且它們的HSC具有更少的DNA損傷。

在化療後接受β-葡聚糖激發也具有有益的影響。雖然化療藥物能夠耗減關鍵的免疫細胞，但是這些研究人員發現，在接受兩種常見的化療藥物治療後，β-葡聚糖激發導致小鼠具有更多的白細胞，而且這些小鼠的壽命也長於那些接受對照注射的小鼠。

Chavakis說，「我們的發現可能對化療相關的白細胞減少具有重要的治療意義。」

這些結果確實伴隨著注意事項。這些研究人員指出，儘管具有抵抗感染和化療的保護作用，但是有理由對先天性免疫訓練持謹慎態度。加強先天性免疫系統可能導致過多的炎症信號，從而導致諸如組織損傷或自身免疫疾病之類的問題。

Hajishengallis說，「所有接受β-葡聚糖注射的小鼠開始時都是健康的，而且它們的免疫系統都被激活了。我們並不知道的是，如果這些小鼠已患有慢性疾病或年齡較大，會發生什麼情況。它們的免疫系統可能作好準備對感知到的危險做出過度的反應，並使慢性炎症惡化。」

這些研究人員計劃沿著好幾條途徑跟進他們的研究，包括在老化情形下研究先天性免疫系統訓練，觀察它如何影響包括牙周炎在內的各種疾病的進展。

參考資料：Ioannis Mitroulis, Klara Ruppova, Baomei Wang et al.Modulation of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity. Cell, 11 January 2018, 172(1-2):147–161, doi:10.1016/j.cell.2017.11.034

Cell：細胞治療領域觀察者

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