前沿：請注意，鹽吃多了可能壞腦子
鹽吃多了，腦子會不好使？圖片來自steadyhealth.com
撰文 | 顧金濤
責編 | 葉水送
知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual
我們常被告誡要少吃鹽，否則會得高血壓。然而即便血壓未見異常，高鹽飲食可能已經開始損傷你的器官了[1]。有研究顯示，過量的食鹽（氯化鈉）攝入會損害血管調節局部血壓的能力，從而造成大腦供血問題[2-3]。
我國及東亞等國是全球鹽攝入量最多的地區，也是世界衛生組織積極倡導減鹽的「重點關照」地區，圖片來自WHO
WHO一直呼籲各國改變吃鹽的習慣，如下引用WHO羅列的相關事實：
1）鈉攝入量高（>2克/天，相當於每天5克食鹽）和鉀攝入不足（低於每天3.5克）導致高血壓，增加心臟病和腦卒中風險。
2）大部分人都吃了太多的鹽（平均每天9-12克），或者說是建議最高攝入量的兩倍。
3）據估計，如果全球鹽消費量減到建議水平，每年可以防止250萬例死亡。
1月16日，美國康奈爾醫學院（Weill Cornell Medical College）科斯坦蒂諾·亞代科拉（Costantino Iadecola）領銜的團隊在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）上發文，揭開了這個神秘而複雜的現象[4]。這居然是循環系統中的免疫分子——白介素-17（IL-17）在作怪。
大腦是人體中最奢侈的器官，佔2%的體重卻消耗全部20%的能量，而且基本只靠葡萄糖，這些都靠循環的血液輸送，因此大腦供血就像是古代打仗的糧草命脈，生死攸關。我們的祖先留給了我們精巧的心血管調節系統來適應日常的血液供給。
神經系統、內分泌系統、循環系統中無數的「運糧官」時刻監控和調節血流量來滿足不同器官不同位置的能量和代謝所需，其中最底層的小兵就是血管內層的內皮細胞和包圍血管的平滑肌細胞。當接受到「即將通過更多血流」的指令後，內皮細胞會迅速產生一氧化氮（NO），平滑肌舒張，血管擴張，減小阻力增加血流。
然而我們的祖先及那些生活在工業社會之外的原始部族，卻從來沒有享受過我們這麼豐富的鹽供應。長期的高鹽飲食既會讓負責排泄的腎臟不堪重負，也會讓血管內皮細胞產生一氧化氮的能力異常。
這篇文章的作者在文章的一開頭，就重現了高鹽飲食在小鼠身上對內皮細胞的損害和後果——腦血流量減少、失去對血管擴張信號乙醯膽鹼（ACh）的響應、認知功能下降。而補充一氧化氮的前體精氨酸（L-argine）來增加內皮細胞響應乙醯膽鹼時的一氧化氮生產，則逆轉了高鹽飲食的效果。
那麼高鹽飲食是通過什麼途徑影響到血管內皮細胞里的酶，讓它不聽乙醯膽鹼號令的呢？此前有兩篇Nature論文表明，高鹽飲食會在小腸產生更多專門分泌IL-17的輔助型T細胞（TH17）[3][5]，而IL-17被認為和一些自體免疫性高血壓有關，並且有證據提示這正是通過影響內皮細胞的一氧化氮合成實現的[6]。
使用缺乏 IL-17和缺乏淋巴細胞的兩種突變小鼠，研究者發現高鹽飲食並沒有導致上述腦血管和認知功能的變化。在腦中注射 IL-17 的抗體也阻止了這種變化。這說明淋巴細胞和腦血管中的IL-17為高鹽飲食誘發腦血管變化所必需（T細胞屬於淋巴細胞，IL-17還可以由先天免疫系統的細胞大量分泌）。而對於正常飲食的普通小鼠，單純提高其血漿 IL-17 濃度就使得其內皮細胞產一氧化氮能力被抑制，認知功能下降。這更加指向 IL-17 的直接作用。
與之前的報告一致，Rho相關激酶ROCK在其中發揮重要作用。ROCK可以修飾eNOS來抑制其合成一氧化氮的能力[7]，IL-17可能通過激活ROCK來抑制eNOS。的確，ROCK的抑製劑不僅在體外培養的內皮細胞中阻斷了 IL-17 對 eNOS 合成一氧化氮能力的影響，而且在體內阻止了 IL-17 對內皮細胞響應乙醯膽鹼能力和小鼠認知能力的影響。在培養的人類大腦內皮細胞中添加 IL-17，也可以觀察到ROCK介導的eNOS抑制。
然而在這篇文章中，作者尚未討論高鹽飲食如何以及為何會引起小腸 TH14 細胞反應，最近一篇文章提示了小鼠腸道的鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）的作用[8]。IL-17是如何影響 ROCK 活性的也還在研究之中[4]。
從腸道到大腦，從免疫系統、循環系統到神經系統，該研究跨越領域大，具有一定的研究和臨床參考意義。
高鹽飲食的危害已是老生常談，依靠自發的用鹽節制似乎越來越沒什麼用；然而揭示 TH17 細胞血漿IL-17ROCK 對血管乃至腦的傷害卻有更深遠的意義。多發性硬化、類風濕性關節炎、銀屑病（又稱牛皮癬）這些疾病都與 TH17-IL-17 有關，找到背後的共同關聯，也為新的治療靶點提供了可能。
參考資料
1. Farquhar, W. B., Edwards, D. G., Jurkovitz, C. T. & Weintraub, W. S. (2015) Dietary sodium and health: more than just blood pressure. J. Am. Coll. Cardiol. 65, 1042–1050.
2. Boegehold, M. A. (2013) The effect of high salt intake on endothelial function: reduced vascular nitric oxide in the absence of hypertension. J. Vasc. Res. 50, 458–467.
3. Kleinewietfeld, M. et al. (2013) Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 496, 518–522 .
4. Faraco, G. et al. (2018). Dietary salt promotes neurovascular and cognitive dysfunction through a gut-initiated TH17 response. Nat. Neurosci.
5. Wu, C. et al. (2013) Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 496, 513–517 .
6. Nguyen, H. et al. (2013) Interleukin-17 causes Rho-kinase-mediated endothelial dysfunction and hypertension. Cardiovasc. Res. 97, 696–704
7. Sugimoto, M. et al. (2007) Rho-kinase phosphorylates eNOS at threonine 495 in endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 361, 462–467.
8. Wilck, N. et al. (2017) Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature 551, 585-589.
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