第一個多隊列籃子試驗——MyPathway初步研究結果發布
編譯：腫瘤資訊編輯部
來源：腫瘤資訊
隨著二代測序的應用，越來越多低頻突變被發現。因基因變異頻率較低，如果採用傳統的臨床試驗方式進行研究，很難達到統計學要求的樣本量，為此，創新性的臨床試驗誕生——籃子試驗和雨傘試驗。其中，MyPathway研究就是一個經典的多隊列籃子試驗。近日，《JCO》雜誌發布了MyPathway研究的初步結果。
背景
目前，在肺癌，乳腺癌，結直腸癌和其他多種腫瘤中，根據患者的分子突變譜來選擇靶向治療藥物已經成為臨床常規。過去20年中，常見的有明確治療效果的分子靶點包括HER2，EGFR，BRAF和Hedgehog通路。除了在已經獲批相應靶向藥物的腫瘤中檢測到這些分子靶點的變異以外，其他瘤種中也可以檢測到這些靶點，然而發生率通常較低（
籃子試驗根據特定的基因變異將腫瘤進行分類，不限定原發腫瘤部位，使得靶向治療用於相應基因變異成為可能。既往已經報道了幾個小型的籃子試驗，如vemurafenib用於BRAF V600突變的非黑色素瘤以外的其他實體瘤，顯示出較好的治療效果。這些研究結果提示，無論患者的腫瘤起源，攜帶特定基因突變是預測靶向藥物治療療效的重要標誌物。MyPathway是一個多中心的IIa期研究，含有多個隊列的籃子試驗。研究旨在評估相應靶向藥物用於含有特定基因變異腫瘤的療效（適應症以外的腫瘤）。評估的靶點和靶向藥物包括：HER2（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗），BRAF（vemurafenib），Hedgehog通路（vismodegib）和EGFR（厄洛替尼）。本研究報道了MyPathway試驗中最初入組的可以評估療效的230例患者。
方法
研究入組轉移性實體瘤，含有以下任意靶點活化變異：HER2，EGFR，BRAF和Hedgehog pathway。若相應靶向藥物已經獲批用於某種類型的腫瘤，則患者不能入組。所有患者必須有可測量病灶，ECOG PS評分0-2分。Mypathway研究是一項多中心，非隨機，開放的多隊列籃子試驗，研究設計如下圖1。入組的患者必須含有以上任意一個靶點的活化變異，若患者攜帶兩個或以上的基因變異，則有研究者確定最具有臨床意義的靶點，進行相應的隊列研究。含有HER2基因變異（擴增，突變或過表達）的患者接受帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療；含有EGFR活化突變的患者接受厄洛替尼治療；含有BRAF突變的患者接受vemurafenib治療；Hedgehog通路變異的患者接受vismodegib治療。研究的主要終點為客觀緩解率ORR，次要終點包括療效持續時間（DOR），無進展生存期，1年的OS率。
圖1. 研究設計
結果
從2014年4月1日至2016年11月1日，研究共入組了251例患者，覆蓋35種不同的腫瘤類型，納入本次療效分析的患者230例，其餘21例患者還未能進行第一次療效評估。入組患者的中位年齡為62歲（範圍）23-86歲，其中男性51%，91.6%的患者ECOG PS評分0-1分，既往接受過中位2.5個治療方案。其中107例患者的分子變異是採用診斷時的腫瘤組織標本檢測，其餘123例患者是採用後續的活檢標本進行分子檢測。
入組患者的腫瘤類型和分子變異情況總結見下表。230例患者，HER2變異的患者151例（66%），BRAF突變的患者49例（21%），Hedgehog通路活化的患者21例（9%），EGFR突變的患者9例（4%）。在151例進入HER2研究隊列的患者中，114例為HER2擴增或過表達（其中12例同時檢測到HER2突變），36例為HER2活化突變，另1例為RBMS-NRG1融合導致HER2通路活化。49例進入BRAF研究隊列的患者，26例為BRAF V600E突變，其餘23例為其他類型的BRAF活化突變。
療效：
研究隊列的中位隨訪時間為9.7個月，覆蓋14種腫瘤的52例（23%）患者取得客觀緩解，其中4例為CR，48例為PR；另外26例患者療效評價為SD，療效持續時間>120天。各個研究隊列中均觀察到取得客觀緩解的患者。目前，各個研究隊列均達到了最低療效要求，只有BRAF突變隊列中將不再入組BRAF非V600突變的患者（因為療效較差，ORR為4%；1/23）。
HER2擴增/過表達的患者：
研究入組114例HER2擴增/過表達的患者，其中30例患者觀察到客觀療效（2例CR，28例PR），ORR為26%（95%CI：19%-35%）。取得客觀緩解的患者包括9種原發腫瘤類型：結直腸癌，膀胱癌，膽道癌，唾液腺癌，NSCLC，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌和皮膚癌，總結見下表。
在HER擴增/過表達隊列中，最主要的腫瘤類型為轉移性結直腸癌，共37例，這些患者既往接受過中位4線治療，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療後取得PR的患者14例（38%；95%CI：23%-55%），4例患者為SD，療效持續時間>120天，總結見下圖2A。總體人群，中位DOR為11個月。在HER2變異隊列中，儘管其他腫瘤類型的患者數目較少，也取得相對較好的療效。其中，晚期膀胱癌患者的ORR為33%（1例CR患者療效持續時間超過15個月，目前仍在獲益；2例PR患者療效持續時間分別為1個月和6個月），此外2例膀胱癌患者療效為SD>120天，如下圖2B所示。7例膽道癌，2例為PR（ORR為29%），3例為SD>120天，如下圖2C。5例唾液腺癌，4例為PR（ORR為80%）。
HER2突變的患者：
36例HER2突變患者接受了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療，其中4例患者取得客觀緩解，ORR為11%。其中14例為NSCLC，在NSCLC患者中，3例取得PR（ORR為21%），1例為SD>120天。其餘22例其他腫瘤類型的患者，僅1例為PR（膽道癌）。
BRAF變異的患者：
BRAF V600突變的患者和其他類型BRAF變異的患者相比，療效差異顯著。26例BRAF V600突變（均為V600E突變）的患者，12例取得客觀緩解（2例CR，10例PR；ORR為46%），覆蓋6種不同類型腫瘤，總結見下表。相反，在23例非BRAF V600突變的患者中，僅1例取得了PR（ORR為4%，變異類型為CUX1-BRAF融合）。未觀察到客觀緩解的BRAF變異類型包括：K601E，G464V，G469A，G496A，N581S，G466V，G596R，G606E，L597Q，P731T，內含子9重排，內含子10重排，MACF1-和MASFL-BRAF融合。在BRAF V600E突變的患者中，NSCLC是最主要的腫瘤類型，共14例患者，其中6例患者取得客觀緩解（1例CR，5例PR，2例為SD>120天；ORR為43%），見下圖2D，中位DOR位5個月。
圖2. HER擴增/過表達和BRAF突變患者的療效瀑布圖
Hedgehog通路活化或EGFR突變的患者：
共入組21例Hedgehog通路活化的患者（PTCH1突變的患者18例，SMO突變的患者3例），其中3例患者接受vismodegib治療後取得PR（1例原發灶不明，1例為皮膚鱗癌，1例為唾液腺癌），這3例患者均為PTCH-1突變的患者。共入組9例EGFR突變的患者，其中1例取得PR（尿道腺癌）。
結論和討論
MyPathway研究旨在含有HER2，BRAF，EGFR或Hedgehog通路活化的腫瘤患者中評估相應靶向治療藥物的療效。從最初入組的230例患者的療效數據來看，所有4個靶向治療方案均觀察到有意義的療效，覆蓋了14種不同類型的腫瘤，超出了藥物目前獲批的適應症範圍。MyPathway研究還將繼續招募患者，本次報道的數據，證實了這一研究的可行性以及籃子試驗設計的潛在價值，為其他研究的設計提供參考。初步的研究結果提示，這4種獲批的靶向治療藥物，在合併特定分子變異的其他類型腫瘤中也可以取得一定的療效，如曲妥珠單抗+帕妥珠單抗用於HER2活化/過表達的結直腸癌，膀胱癌，膽道癌和唾液腺癌；vemurafenib用於BRAF V600E突變的NSCLC。目前，Mypathway研究還在繼續，其他後續研究的結果。
參考文獻
Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. Published at jco.org on January 10, 2018.
責任編輯：腫瘤資訊-宋小編
28個腫瘤相關臨床試驗招募患者
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