在實現了檢查病、開藥方後，AI還將告訴你該如何吃藥—解讀最佳藥物組合和給葯計量

來源：Nature

作者：Shraddha Chakradhar

編譯：kathy

2015年1月25日，前航空航天工程師Chih-Ming Ho在加州大學的辦公室里，焦急地等待著洛杉磯的電子郵件, 這封電子郵件可能會改變當地肝移植中心病人的命運。Ho與該移植中心的醫生們合作，幫助他們給8個重病患者確定正確的免疫抑製劑劑量。免疫抑制有助於防止身體排斥移植的器官，但過高劑量的免疫抑製藥物會損害神經系統和腎臟。同時接受器官移植的病人還需經常服用從抗生素和抗真菌葯到有助於控制肝病的多種藥物。更為複雜的是，移植手術後病人的生理狀況每天都會波動，如何給病人準確有效的藥物計量一直挑戰著醫生們的神經。在過去的十年里，Ho進行了深入的研究，他認為他已經找到了一種創新的計算方法，可以準確計算免疫抑製劑的劑量。

他一直在等待的電子郵件會詳細說明每位患者接受了多少藥物和多少劑量，以及包含各種藥物代謝速度的血液測試結果。Ho與合作者（包括他的兒子Dean Ho，加州大學洛杉磯分校的一名生物醫學工程師）希望通過在10天內收集的數據，能夠預測每個患者需要服用多少藥物，並且因此避免副作用。但是，他們並沒有以傳統的方式來進行這些計算，而是使用了一種新的工具：人工智慧。

在結束數據收集後，Ho氏父子及其他合作者終於準備好幫助醫生解決難題了。他們利用人工智慧方法建立的模型，計算了這次臨床實驗中4例患者的適宜給藥劑量。並以圖標的方式分別呈現出四位患者的實驗結果，圖表顯示出一個平滑的「峰值」，清楚地說明了個體的最佳劑量。實驗結果表明人工智慧可以針對患者有效地給出適宜的劑量。

在後面的幾周，Ho及他的合作者們通過持續的收集和分析實驗患者的病歷報告，從而根據模型和每天的新數據計算出第二天的藥品劑量。結果表明，根據Ho等提供的信息進行治療的病人，比那些依靠醫生計算藥品劑量的病人，提前三周出院（1）。「我們為提高病人的護理水平感到很欣慰」。Ho補充到。

雖然電腦在醫院和實驗室很常見，但是使用AI，或者讓電腦上像人一樣做出決策，還是相對新穎的方法。 AI已經主要被用於診斷，例如，在一張新的X-光片中尋找腫瘤。在這類應用中，電腦需要先吃透幾百張癌症器官的圖片。醫學領域大數據的繁榮，加上使用更複雜的方法訓練電腦像人一樣處理信息，實現更加準確高效的診斷。近些年來主要的製藥公司可以利用AI比以前更快的搜索藥物庫，尋找有潛力的候選藥物。然而，利用人工智慧幫助預測病情與藥物組合劑量的反應，無論是在藥物開發還是臨床治療方面，都才剛剛開始。

雖然藥物聯合療法治療癌症和傳染病越來越常見，但研究人員和醫生仍然在努力確定有效的藥物組合。「我們不再依靠猜測和直覺，」Ho說。現在，像他這樣的科研工作者正在開發演算法，利用電腦迅速獲得某個特定病人對治療的反應信息，是「一種模擬藥物劑量和病人治療反應的新方式」。

機器勝過人腦

實現人工智慧可以有多種方式，最常見的方法便是學習。這種方法中，計算機「學習」識別不同分值數據的模式，所以，當一個新的數據點出現時，計算機知道新的信息與哪個模式最匹配。同時人工智慧還包括人工神經網路（深度學習），其中人工網路被設計成類似於人腦中神經元的連接方式，以便模擬人腦及思維過程。

AI 為得到最終結果所需獲取的信息與傳統計算機模型所需信息不同，在標準模型中，生物學家需要知道不同數據集合間的關係。例如，為了追蹤蚊子種群對瘧疾傳播的影響，需要知道蚊子和瘧疾的關係。但是對於複雜的活動，例如藥物反應依賴好幾個因素，包括年齡，體重，基因，蛋白，疾病類型，甚至許多生物學家沒有意識到的會對預測藥物反應至關重要的因素。所以，檢測出這所有的因素之間的確切關係來確定藥物如何工作，就變得更加困難。然而，AI卻不需要預先知道這些不同的生物因素之間的關係。

人腦也許可以利用傳統的統計學模型找出10個差異，但是有了人工智慧的計算機可以在更短的時間內篩選出數百萬個不同。AI提供的變數的方法使研究人員們能夠快速準確地預測藥物反應。Chih-Ming Ho利用了他作為航空航天工程師時的概念，即在飛行中遇到氣流時的應對方法，來簡化藥物反應的檢測。在複雜的系統中（具有很多不同的組分，很難建模），即使存在對系統的干擾，系統對任何給定干擾的響應方式也可以提取為能夠可靠建模的基本方程。人體就是這種複雜的體系。鑒於此，對於一定的擾動，例如移植手術和吞服藥片，人體的反應應該可以用一個簡單的公式來描述。

Ho從研究氣流轉到研究微流體，然後又將重點放在對藥物的可預測反應上。在實驗中，他將六種不同的藥物以十種不同的劑量進行不同的組合，然後加到感染皰疹的人細胞系中。實驗結果——即每種藥物殺死了多少個感染細胞，同時還對健康細胞無害——在每次實驗後都被輸入計算機，這樣計算機就可以學會對藥物進行排名，並了解排名背後的模式。在每次實驗之後，計算機將剔除不合適的藥物與劑量組合，直到經過十幾次迭代之後，最成功的藥物和劑量組合出現。結果映射到平滑曲線上，其中最高點表示最佳選項；結果離峰越遠，藥物-劑量組合越不理想。

對暴露於其他病原體如結核病致病菌的細胞以及癌細胞重複該過程之後，出現了另一種模式。無論什麼疾病、藥物還是細胞系，平滑曲線總是可以用一個簡單的代數方程來表示，正如Ho所預測的那樣，並且總是需要10到20次迭代才能得到結果(2)。研究小組只需要改變方程中每個患者所特有的數值，並根據每個患者所接受的劑量進行計算，就會得到藥物反應的個性化圖譜。「我真的很震驚，」 Chih-Ming Ho說，「真不敢相信會這麼簡單。"

從那時起，Ho和他的兒子在30多種不同的疾病設置，以及60多名患者中，測試了這個叫拋物線個性給葯( PPD)的程序，其中包括2015年試驗中的肝移植患者、感染HIV的病人和正在進行血液腫瘤臨床實驗的受試者。Ho氏父子目前正在公開愛滋病試驗的結果。到目前為止，他們預測藥物反應的工作 「沒有失誤」，Dean Ho說。他補充到，他們的PPD程序迄今為止一直可以規划出最好的藥物和劑量的組合方案。

Ho的這個課題組側重於制定批准藥物的治療方案，而由營養免疫學家Josep Bassaganya -Riera領導的弗吉尼亞理工大學(Virginia Tech)的一個小組，正在利用機器學習的方式來預測人們對實驗藥物的反應。

在5月份發表的一篇論文中，Bassaganya-Riera和他的同事描述了他們的組合建模演算法如何識別被艱難梭狀芽胞桿菌感染的患者出現的臨床反應(3)。目前對艱難梭狀芽胞桿菌的治療包括使用抗生素，但這也會消滅有益的細菌。而患者往往不喜歡其他治療方法，如糞便移植。先前在小鼠中的研究證明， NSC61610原型抗炎分子與一種腸道酶即類羊毛硫氨酸合成酶C2 ( lancal 2)結合後，可以抑制艱難梭狀芽胞桿菌引起的炎症，也保留了腸內的有益細菌。然而，研究人員並不確定這種新發現的分子是否改進了目前的療法。

在他們的最新研究中，Bassaganya-Riera和他的同事鑒定了治療艱難梭狀芽胞桿菌感染時的臨床反應的細胞和機制特徵；這些特徵包括T細胞群和微生物群的變化。然後，作者在小鼠中測試NSC61610的治療效果並記錄小鼠的生理特性，以確定動物對這種實驗藥物的反應。該組合演算法將小鼠實驗中的治療特徵與目前臨床獲批藥物治療的患者的特徵進行匹配，以預測患者對新葯有何反應。例如，這項研究發現，在保存共生有益菌方面，NSC61610優於抗生素和抗毒素抗體，表明這種分子值得進一步檢測——這次是在病人身上。「我的專業觀點是，這種類型的模型允許我們只用三四天就可以模擬那些需要幾個月或幾年時間完成的實驗。弗吉尼亞理工大學生物複合研究所營養免疫學和分子醫學實驗室主任，同時也是這項研究的資深作者Bassaganya-Riera說。

他說，如果沒有機器學習，團隊將被迫只能選擇兩三個特徵進行比較來確定藥物反應。機器學習允許他們研究多達52個參數。「每個人都會有自己的特定參數集，我們需要理解這種獨特的特徵組合意味著什麼，而不是分析每個個體的特徵。機器學習幫助我們做到這一點，」他說。bassaganya - Riera的公司Landos 生物醫藥，計劃在2018年下半年開始一期臨床試驗，在克羅恩病患者中測試lancal 2激活藥物的候選葯BT – 11。（克羅恩病又名局限性腸炎，是一種慢性、複發性、原因不明的腸道炎症性疾病）。

數據挖掘

利用人工智慧挖掘已有的臨床資料庫也可以提供藥物相互作用的重要線索。堪薩斯大學醫學中心，生物信息學專家劉梅和她的團隊通過挖掘美國食品藥品管理局的副作用報告系統( FDA Adverse Event Reporting System FAERS)中的數據後，他們發現了藥物相互作用的副作用(4)。

劉和她的團隊修改了一個被稱為關聯性發現或挖掘( AR)的AI演算法，從而創建另一個改進演算法，該演算法允許計算機不僅識別藥物的陰性癥狀，而且將藥物與副作用癥狀也創建關係。該演算法將0和1之間的值分配給它標識的因果關係。值越接近1，藥物組合引起給定癥狀的可能性越強。該小組檢索了7700多種藥物和近11600個副作用。 「機器學習讓我們能夠高效地探索如此大的數據量，」劉梅說，而這樣的工作人工來做將是極其冗繁乏味也不準確的。

與傳統的AR方法相比，該小組的技術建議加倍樣本之間因果關係的數量。她補充說，研究小組非正式的驗證了結果，他們請醫生檢查100個演算法的結果，看看在臨床上是否也觀察到了模型所確定的副作用，例如一種叫做華法林的血液稀釋劑與阿司匹林相互作用時是否導致出血。劉說，該系統在可靠地用於臨床決策之前，還需要進行微調。但她的團隊的下一步是通過電子病歷中包含的副作用和處方信息進行數據挖掘。電子病歷中包含了很多關於醫生處方以及他們觀察到的副作用信息。劉補充道，這些信息的粒度——例如特定藥物的確切劑量——將帶來更精確的演算法。

與此同時，加利福尼亞舊金山大學的神經學家Adam Ferguson正在利用人工智更好地理解脊髓和創傷性腦損傷。他首先回顧了其他研究小組的三項大鼠研究，旨在研究三種可能的治療創傷性腦損傷( TBI)的方法中哪一種是最好的。然而，那些科研小組未能得出有意義的結論，因為用於測試的數據點數量巨大。Ferguson說:「我們可以收集一大堆數據，但它增長得非常快，超出了人類的理解能力。」

Ferguson和他的同事們在2月份發表的一項研究中使用了前述提到的三項研究中的數據，並應用人工智慧技術來探索在嚙齒動物模型（5）中哪種療法對於TBI最有效。他們必須克服的一個挑戰是評估大腦損傷的常規程度標準，即按照給定的程度標準，一個數字代表一種癥狀或一種癥狀的嚴重性。Ferguson的團隊使用人工神經網路進行計算，將這些程度測量標準轉換成簡單的數字，從而確定損傷程度與可能決定藥物反應的所有生物因素之間的關係。 「當我們用這種方法時，我們確定了這些藥物的作用，如果沒有人工智慧，這是很難做到的。「 Ferguson 說。

許多科學家仍然不知道要找的方法需要達到何種程度才算是幫助病人實現了理想的康復，這使事情變得複雜。Ferguson說。「老鼠接受治療後狀況會變得好一些，但我們不知道『身體好一些了』是什麼樣子，」他說。「我們讓機器學習演算法告訴我們什麼是『身體好一些了』。機器運行計算和模型使研究人員能夠首先確定哪些特徵代表「身體好一些了」——例如病變組織的大小、運動能力、記憶能力等，隨後對老鼠的康復程度進行量化評分。一旦機器計算出這個分數，研究小組就可以對之前研究中測試過的三種療法的可能組合進行測量和排序，以確定哪種療法組合可以實現計算機評分為「身體好一些了」的特徵。

他們發現，在前述三項研究的大鼠實驗里，混合使用一種叫做米諾環素的抗炎劑和lm1a - 31的分子(一種有助於支持和維持神經組織的分子)，是促進外傷性腦損傷（TBI）恢復的最佳藥物方案。研究小組還發現，受傷至少一個星期後才開始物理治療，可以促進損傷後恢復。Ferguson解釋說，儘管三項臨床前研究已經收集並且正確地排布了數據，但作者有太多的潛在變數要考慮來理解數據。 「機器很快就完成了這些工作，完成了原本需要1000個博後完成的工作」。 Ferguson說, 「這是一種突破複雜性，使找尋事物變得簡單的方法。"

未來聚焦點

對於那些利用人工智慧來解讀大規模數據的人來說，一個主要挑戰是確保用於預測治療反應的數據質量。 「起關鍵作用的是數據及其來源。」 斯坦福大學的醫生和醫學信息學研究人員 Jonathan Chen說，「如果你沒有一個好的數據源，結果是什麼都無關緊要了。」

Chen補充說，儘管人工智慧的顯著特點是它能在不需要先驗知識的情況下進行預測，但這些結果可能並不總能轉化為可操作的療法。例如，一種演算法發現，被叫到病房的牧師可能將預示著病人的死亡（6）。當然，這更有可能是因為病人在接近死亡時往往會找牧師，但這並不是說把牧師從病房中驅逐出來，就可以挽救病人的生命。

Chen提醒人們不要過度在醫學上使用人工智慧，但他和一位同事也敦促科學家們不要在這種方法剛出現失敗的苗頭時就放棄這種方法（7）。例如，儘管基因組學被誇大了，但這一領域的缺點並沒有阻止科學家們追求這一技術並研究其優點。在人工智慧方面，Chen也敦促大家保持同樣的樂觀態度。Ferguson說，就像顯微鏡如何被一個經驗豐富的病理學家更好的使用一樣，我們需要更加智慧靈活地使用人工智慧。「它擴展了科學家的能力邊界，使我們能夠更好的探索數據背後隱含的智慧，但並不能取代科學家的專業能力。「

參考文獻

1 Zarrinpar, A. et al. Sci. Transl. Med. 8, 333ra49 (2016).

2 Wong, P.K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 5105–5110 (2008).

3 Leber, A. et al. Artif. Intell. Med. 78, 1–13 (2017).

4 Cai, R. et al. Artif. Intell. Med. 76, 7–15 (2017).

5 Haefeli, J. et al. Sci. Rep. http://dx.doi.org/10.1038/ srep42474 (2017).

6 Choi, P.J., Curlin, F.A. & Cox, C.E. J. Pain Symptom Manage. 50, 501–506 (2015).

7 Chen, J.H. & Asch, S.M. N. Eng. J. Med. 376, 2507– 2509 (2017).

-The End-

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