中國學者發現寨卡病毒導致炎症新機制

導 語

寨卡病毒（ZIKV）感染導致的小頭畸形和其他嚴重神經系統疾病引起了全球的高度關注，被世界衛生組織宣布為全球關注的突發公共衛生事件。NLRP3炎性小體可激活caspase-1促進白介素1β（IL-1β)分泌，在宿主免疫反應和疾病發生過程中具有重要作用。2018年1月9日，武漢大學病毒學國家重點實驗室吳建國教授團隊在Nature Communications上發表了題為「Zika virus infection induces hostinflammatory responses by facilitating NLRP3 inflammasome assembly andinterleukin-1β secretion」（ZIKV通過促進NLRP3炎症小體組裝及誘導IL-1β分泌從而激活宿主炎症反應）的研究論文。研究揭示了寨卡病毒通過調控NLRP3炎症小體和激活IL-1β從而引起嚴重的炎症反應和器官損傷的分子機制，並提出了寨卡病毒突破血腦屏障、感染小鼠大腦的作用機理。

Fig1 ZIKV感染激活NLRP3炎症小體誘導炎症反應的分子機制

研究背景

寨卡病毒（ZIKV）感染可導致新生兒小頭症和雄性不育，也可造成神經和自身免疫系統併發症，被世界衛生組織宣布為全球關注的突發公共衛生事件。宿主天然免疫系統通過識別分子模式來檢測病毒感染。模式識別受體作為病毒感測器，主要包括Toll樣受體、RIG-I樣受體、NOD受體(NLRs)和c-型凝集素受體。其中，NLRs參與了大型蛋白複合體的組裝，稱為炎症小體，它們參與了對病原的天然免疫反應。炎症小體由細胞質感測器分子(如NACHT，LRRLRR和PYD結構域蛋白3(NLRP3))由接頭蛋白(含有caspase募集結構域的細胞凋亡相關的斑點樣蛋白質(ASC))和效應蛋白(pro-Caspase-1)組成。NLRP3和ASC促進pro Casp-1分裂產生活性亞基p22和p20，導致成熟和分泌IL-1β。IL-1β在炎症反應中起關鍵作用，通過誘導免疫相關基因表達來指導獲得性免疫應答，並促進淋巴細胞在感染部位的招募。

結果速覽

1. ZIKV感染誘導刺激IL-1β現象的發現與證實：本研究通過比較寨卡病毒感染的病人與正常病人的血清IL-1β的水平，發現ZIKV感染的病人中具有更高水平的IL-1β、並在感染ZIKV的A219小鼠中發現了同樣的現象；緊接著作者將ZIKV感染人的PBMC細胞和巨噬細胞以及小鼠BMDCs細胞，也獲得的相同的結果。上述研究證明：ZIKV可在感染患者、人PBMCs和巨噬細胞、小鼠和小鼠BMDCs中刺激IL-1β的分泌。

2.NLRP3在ZIKV誘導的IL-1β激活中具有重要作用：為了了解寨卡病毒感染引發IL-1β的信號通路，研究者在細胞中敲低或在小鼠體內的敲除NLRP3，進一步發現，NLRP3的敲低或敲除可以抑制ZIKV介導的IL-1β分泌,表明NLRP3在ZIKV誘導的IL-1β激活中的重要作用。

3. NS5蛋白是NLRP3活化和IL-1β分泌所必需的：由於觀察到ZIKV的複製ZIKV的NS5蛋白（RNA依賴的RNA聚合酶）可與NLRP3相互作用，促進NLRP3炎症小體複合體的組裝與激活，誘導並活化大量的IL-1β，證實NS5蛋白是NLRP3活化和IL-1β分泌所必需的。

Fig. 2 Role of ZIKV NS5 in NLRP3 inflammasome assembly

4. ZIKV感染可通過新機制引發炎症反應：為了了解IL-1β分泌系列信號途徑與炎症反應的關係，研究者將ZILV感染C57BL/6與A129小鼠，同時設置DMSO和Caspase-1抑製劑Ac-YVAD-cmk處理組小鼠。結果發現，ZIKV感染的小鼠激活IL-1β分泌,導致小鼠的大腦,脾臟,肝臟和腎臟出現炎症反應，且Caspase-1抑制組的小鼠炎性反應更低、病毒載量也更低。綜上，研究揭示了ZIKV促進NLRP3炎症小體複雜的組裝和IL-1β活化誘導炎症反應的新機制。

Fig. 3The effects of ZIKV infection on the induction of inflammatory responses in mice

Fig. 4The effect of caspase-1 inhibitor on ZIKV-induced inflammatory responses in mice

研究意義

本研究得到了科技部「973計劃」項目、國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的資助。吳建國、劉映樂、劉芳為論文共同通訊作者，王文標、李耿、吳德、羅震為該論文的共同第一作者。研究揭示寨卡病毒通過調控NLRP3炎症小體和激活IL-1β從而引起嚴重的炎症反應和器官損傷的分子機制；此外，提出了寨卡病毒突破血腦屏障、感染小鼠大腦的作用機理，為深入了解病毒致病機制、科學應對寨卡疫情提供重要支撐。

ABSTRACT

Zika virus (ZIKV) infection is a public health emergencyand host innate immunity is essential for the control of virus infection. TheNLRP3 inflammasome plays a key role in host innate immune responses byactivating caspase-1 to facilitate interleukin-1β (IL-1β) secretion. Here wereport that ZIKV stimulates IL-1β secretion in infected patients, human PBMCsand macrophages, mice, and mice BMDCs. The knockdown of NLRP3 in cells andknockout of NLRP3 in mice inhibit ZIKV-mediated IL-1β secretion, indicating anessential role for NLRP3 in ZIKV-induced IL-1β activation. Moreover, ZIKV NS5protein is required for NLRP3 activation and IL-1β secretion by binding withNLRP3 to facilitate the inflammasome complex assembly. Finally, ZIKV infectionin mice activates IL-1β secretion, leading to inflammatory responses in themice brain, spleen, liver, and kidney. Thus we reveal a mechanism by which ZIKVinduces inflammatory responses by facilitating NLRP3 inflammasome complexassembly and IL-1β activation.

文章來源：

1. Wenbiao Wang,Geng Li, De Wu, Zhen Luo, Pan Pan, Mingfu Tian, Yingchong Wang, Feng Xiao,Aixin Li, Kailang Wu, Xiaohong Liu, Lang Rao, Fang Liu, Yingle Liu &Jianguo Wu.Zika virus infection induces host inflammatory responses byfacilitating NLRP3 inflammasome assembly and interleukin-1β secretion.Nature Communications 9, Articlenumber: 106 (2018).

2. 病毒學國家重點實驗室吳建國教授團隊發現寨卡病毒感染導致炎症的新機制。

http://klv.whu.edu.cn/index.php/View/242.html

本期編輯：Annabella

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