生物學家發現新肽可以對抗多種癌症
【博科園-科學科普】麻省理工學院的生物學家設計了一種新的肽，可以破壞許多癌症的關鍵蛋白質，包括一些淋巴瘤、白血病和乳腺癌。這種新肽的目標是一種叫做mcl1的蛋白質，它可以幫助癌細胞避免細胞自殺，而這種自殺通常是由DNA損傷引起的。通過阻斷mcl1，肽可以迫使癌細胞進行程序性細胞死亡。
麻省理工學院生物學教授艾米·基廷(Amy Keating)說：一些癌細胞非常依賴於mcl1，這是阻止細胞死亡的最後一道防線。這是一個非常吸引人的目標，，她是這項研究的資深作者之一。肽，或小的蛋白質片段，通常太不穩定，不能用作藥物，但在這項研究中，研究人員也開發了一種方法來穩定分子並幫助他們進入靶細胞。
麻省理工學院的生物學家設計了一種新的肽，可以破壞許多癌症的關鍵蛋白質，包括一些淋巴瘤、白血病和乳腺癌。圖片版權：Chelsea Turner/MIT
哈佛醫學院的兒科教授、丹娜-法伯癌症研究所的一名內科醫生洛倫·沃爾斯基也是這項研究的資深作者，該研究發表在1月15日的《美國國家科學院院刊》上。哈佛醫學院(Harvard Medical School)和達納法伯(Dana-Farber)醫學副教授安東尼·勒泰(Anthony Letai)實驗室的研究人員也參與了這項研究，論文的主要作者是麻省理工學院(MIT)博士後Raheleh Rezaei Araghi。
一個有前途的目標
mcl1是一個由5個蛋白質組成的家族，在控制程序性細胞死亡或細胞凋亡方面發揮作用。每一種蛋白質都被發現在不同類型的癌症中過度活躍。這些蛋白質構成了所謂的「凋亡阻滯」，這意味著細胞不能發生細胞凋亡，即使它們經歷了正常觸發細胞死亡的DNA損傷。這使得癌細胞得以存活和不受抑制地增殖，而且似乎是細胞對破壞DNA的化療藥物產生耐藥性的一種重要方式。
癌症細胞有很多存活的策略，而mcl1是許多急性髓系白血病和淋巴瘤以及一些像乳腺癌這樣的實體組織癌症的重要因素。在許多癌症中，mcl1的表達被上調了，被認為是對化療的一種抵抗因素。許多製藥公司已經嘗試開發靶向mcl1的藥物，但這是困難的，因為mcl1和它的目標蛋白之間的相互作用發生在20到25個氨基酸之間，這很難與通常用作藥物的小分子阻斷。
另一方面，肽藥物可以被設計成與mcl1緊密結合，阻止它與細胞內的天然結合夥伴相互作用。基廷的實驗室花了許多年的時間設計縮氨酸，這些肽會結合在這一互動中，而不是與蛋白質家族的其他成員結合在一起。一旦他們找到了一些有希望的候選人，他們就遇到了另一個障礙，就是很難讓多肽進入細胞。
正在研究如何選擇性地開發縮氨酸，在這方面非常成功，但面臨的問題是短、23殘留的多肽並不是很有希望的治療手段，主要是因為它們不能進入細胞。為了克服這一點，她與Walensky的實驗室合作，該實驗室此前曾表示，「釘住」這些小肽可以使它們更穩定，並幫助它們進入細胞。這些主要由碳氫化合物組成的，在肽鏈中形成交聯，可以誘導通常的軟性蛋白質，從而形成更穩定的螺旋結構。
基廷和他的同事們製造了大約40種他們的mcll -1阻斷肽，其中的主要成分在不同的位置。通過測試所有這些，他們在肽中確定了一個位置，放置一個短纖維不僅可以改善分子的穩定性並幫助它進入細胞，而且使它更緊密地結合在mcl1上。主要的目的是將肽注入細胞，但結果是，它也能增強結合，增強特異性。
殺死癌細胞
研究人員測試了他們在癌症細胞中最主要的兩種Mcl-1抑製劑，它們依賴於mcl1的生存。他們發現，這些抑製劑可以自己殺死這些癌細胞，而不需要任何額外的藥物。他們還發現，mcl1 -1抑製劑非常有選擇性，並沒有殺死依賴蛋白質家族其他成員的細胞。
需要更多的測試來確定有效的藥物可能會在打擊特定癌症,這些藥物是否會最有效結合他人或自己,以及他們是否應該作為一線藥物或者當癌症對其他藥物產生耐藥性。
我們的目標是做足夠多的原則證明，人們會接受釘住的肽能進入細胞並對重要的目標採取行動。現在的問題是，是否可以用我們的肽進行任何動物實驗，以提供進一步的驗證。塔夫茨大學(Tufts University)的化學副教授喬舒亞·克里策(Joshua Kritzer)說，這項研究提供了證據，證明釘住肽的方法是值得追求的，可能會導致新的藥物干擾特定的蛋白質相互作用。
有很多生物學家和生物化學家研究蛋白質的基本相互作用，有理由認為，隨著對它們的了解越來越多，就能開發出抑制它們的藥物。這項研究現在顯示了從生物化學和生物物理的理解到對一種抑製劑的蛋白質相互作用的一種直接的方式。實驗室也在設計多肽，它可能會干擾mcl1的其他親屬，包括一個被稱為bfl1的人，它的研究比其他家族成員少，但也參與阻止細胞凋亡。
知識：科學無國界，博科園-科學科普
參考：國家科學院學報
內容：「博科園」判定符合今主流科學
來自：麻省理工學院
編譯：雙螺旋
審校：博科園
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