腸道細菌影響癌症免疫療法
本周又有一期新的Science期刊（2018年1月5日）發布，它有哪些精彩研究呢？
圖片來自Science期刊。
1.Science：重大發現！Sup35的朊蛋白結構域促進細胞適應環境變化
doi:10.1126/science.aao5654
芽殖酵母翻譯終止因子Sup35是一種典型的含朊蛋白結構域的蛋白。Sup35形成不可逆的可遺傳的聚集體，並且人們已提出這些聚集體可能是一種在芽殖酵母群體中產生可遺傳的表型變異的疾病或適應。儘管將近25年前已被科學家們描述過，但是Sup35的朊蛋白結構域和其他的朊蛋白樣結構域的生理功能仍是不清楚的。揭示這些功能是理解形成朊蛋白樣序列的進化壓力和它們的生理和病理變化如何影響細胞適應性（cellular fitness）的先決條件。
在一項新的研究中，來自德國馬克斯普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所的研究人員證實Sup35的朊蛋白結構域促進這種翻譯終止因子的可逆相分離，從而形成生物分子凝聚物。這些凝聚物與纖維狀的澱粉狀蛋白樣朊蛋白顆粒是截然不同的。通過將細胞遺傳學分析、體外重建蛋白生化分析和定量生物物理學方法相結合，他們證實作為對突發應激作出的反應，Sup35凝聚物是通過pH誘導的液態相分離（liquid-like phase separation）而形成的。這些凝聚物初始時是液態的，但隨後經固化後，形成保護性的蛋白凝膠。低溫電子斷層掃描結果表明這些凝膠狀凝聚物由交聯在一起的Sup35分子組成，形成一種多孔的網狀物。一組帶負電荷的氨基酸起著pH感測器的作用，調節著凝聚物形成。形成生物分子凝聚物的能力在親緣關係較遠的芽殖酵母和裂殖酵母中都存在。這提示著凝聚物形成是Sup35的朊蛋白結構域的一種保守的和古老的功能。與這種朊蛋白結構域的一個重要的生理功能相一致的是，翻譯終止因子Sup35的具有催化活性的鳥苷三磷酸酶（GTPase）結構域在這種朊蛋白結構域不存在的情況下很容易形成不可逆的聚集體。因此，缺乏這種朊蛋白結構域的細胞當從應激中恢復過來時表現出受損的翻譯活性和生長缺陷。這些數據表明朊蛋白結構域將Sup35的至關重要的GTP酶域將不可逆聚集中拯救出來，因而確保這種翻譯終止因子在惡劣的環境條件下保持功能。
2.Science：重磅！開發瘧疾疫苗有戲！揭示間日瘧原蟲通過劫持人轉鐵蛋白受體入侵紅細胞
doi:10.1126/science.aan1078
在一項新的研究中，來自澳大利亞、美國、新加坡、德國、英國、泰國、巴西和紐西蘭的一個國際研究團隊發現間日瘧原蟲通過劫持人體中的一種被稱作轉鐵蛋白受體的蛋白來感染人類。他們隨後成功地開發出阻止這種瘧原蟲劫持的抗體。相關研究結果發表在2018年1月5日的Science期刊上，論文標題為「Transferrin receptor 1 is a reticulocyte-specific receptor for Plasmodium vivax」。論文通信作者為澳大利亞沃爾特-伊麗莎霍爾醫學研究所的Wai-Hong Tham副教授，論文第一作者為沃爾特-伊麗莎霍爾醫學研究所的Jakub Gruszczyk博士。
這項研究發現間日瘧原蟲的瘧原蟲通過結合到人轉鐵蛋白受體上而引發感染。轉鐵蛋白受體在人體的年輕紅細胞的鐵運送中起著至關重要的作用。這一發現解決了科學家們十年來一直在努力解決的一個謎，也讓世界開發抵抗間日瘧原蟲的有效疫苗更接近一步。
3.Science：嘖嘖稱奇！為了自交，一種線蟲丟失7000個基因
doi:10.1126/science.aao0827
大多數動物物種的繁殖需要一個雌性動物和一個雄性動物之間的交配。但是一些線蟲已發進化出了自體受精（selfing, 即自交）的能力。在這些物種中，單個個體能夠自體受精並繁殖後代。在一項新的研究中，來自美國馬里蘭大學、康奈爾大學、加州大學和加拿大多倫多大學的研究人員發現獲得自體受精的能力可能導致一種線蟲丟失它的四分之一的基因組，包括讓雄性精子在交配時具有競爭優勢的基因。相關研究結果發表在2018年1月5日的Science期刊上，論文標題為「Rapid genome shrinkage in a self-fertile nematode reveals sperm competition proteins」。
一百萬年前，一種被稱作Caenorhabditis briggsae的小型線蟲進化出通過自體受精進行繁殖的能力。因此，大多數C. briggsae是雌雄同體，同時具有雄性器官和雌性器官。馬里蘭大學生物學教授Eric Haag及其研究團隊專門研究性別進化，長期以來一直在研究C. briggsae，因為它們具有不尋常的繁殖行為。
為了研究自體受精如何影響C. briggsae進化，康奈爾大學分子生物學與遺傳學助理教授Erich Schwarz對與C. briggsae親緣關係最為接近的Caenorhabditis nigoni進行基因組測序。通過比較這兩個線蟲物種的基因組，這些研究人員發現自體受精的C. briggsae要比C. nigoni少7000個基因。隨著時間的推移，C. briggsae失去了它的大約四分之一的基因組。
為了尋找這些丟失的基因中可能存在的與性相關的功能，這些研究人員著重關注一個被稱作mss（male secreted short）的基因家族，該基因家族存在於C. nigoni中，但不存在於C. briggsae中。事實上，沒有已知的自體受精的隱桿線蟲屬（Caenorhabditis）物種具有mss基因。根據Haag、Schwarz、前馬里蘭大學研究生Cristel Thomas和前馬里蘭大學本科生Rebecca Felde之前開展的研究，mss基因僅在異型雜交的雄性線蟲物種中有活性。
這些研究人員利用一種被稱作CRISPR的基因編輯工具移除異型雜交線蟲物種Caenorhabditis remanei中的4個mss基因。結果，來自缺乏這些mss基因的雄性C. remanei的精子競爭不過來自具有這些mss基因的野生型雄性C. remanei的精子。相反地，當他們將mss基因插入到雄性C. briggsae中時，它們的精子在與來自野生型雄性C. briggsae和野生型C. briggsae雌雄同體的精子的競爭中勝出。
4.Science：揭示增加的HLA-A表達破壞人體控制HIV感染之謎
doi:10.1126/science.aam8825
人HLA（human leukocyte antigen, 人白細胞抗原）基因複合體在不同個體之間存在著很大的變異，這有助解釋對傳染病產生的免疫反應存在著個體差異。Veron Ramsuran等人研究了將近10000例HIV感染病例。HLA-A和HLA-B等位基因的表達與更高的病毒載量、下降的CD4+ T細胞數量和更快地進展到獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）存在著關聯。更高的HLA-A表達水平增加HLA-E表達，這會阻斷自然殺傷細胞---在正常情形下清除病毒感染的細胞---表面上的一種被稱作NKG2A的特定受體。因此，靶向NKG2A可能提供一種治療HIV感染的治療途徑。
5.Science：震驚！腸道細菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706; doi:10.1126/science.aar2946
在一項新的研究中，來自法國的一個研究團隊分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者，其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時，接受了抗生素治療 。他們發現這些接受抗生素治療的患者對這種免疫治療藥物產生原發耐藥性，很快就出現癌症複發，而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果：抗生素抑制這種免疫治療藥物給晚期癌症患者帶來的臨床益處，而且這種原發性耐葯是由於異常的腸道微生物組組成導致的。相關研究結果於2017年11月2日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors」。
為了尋找其中的因果機制，這些研究人員對這種免疫療法作出反應的癌症患者和未作出反應的癌症患者的腸道微生物組進行比較。他們發現一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細菌的 相對丰度與癌症患者對這種免疫療法作出的臨床反應相關聯。在此之前，人們已發現這種細菌具有預防肥胖和糖尿病的作用。在這項新的研究中，他們發現它能夠增強這種免疫療法的效果。 隨後，這些研究人員將來自對這種免疫療法作出反應的癌症患者和未作出反應的癌症患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內，發現那些接受來自對這種免疫療法作 出反應的癌症患者的糞便微生物組移植的小鼠對這種免疫療法作出的反應得到更好的改善。此外，那些接受未作出反應的癌症患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細菌補充劑後也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細胞招募到腫瘤床中，以一種依賴於IL-12的方式恢復對這種免疫療法作出的反應。這些結果再次表明腸道微生物組調節著癌症免疫療法的效果。
6.Science：震驚！腸道細菌調節黑色素瘤對免疫療法作出的反應
doi:10.1126/science.aan4236; doi:10.1126/science.aar2946
在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員報道生活在人腸道中的細菌能夠如何影響癌症對免疫療法作出的反應，這為改進治療的研究開闢新的途徑。相關研究結果 於2017年11月2日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients」。 通過分析轉移性黑色素瘤患者的 糞便樣品來評估這些患者的腸道微生物組，這些研究人員發現如果這些患者含有更加多樣化的腸道細菌群體或者大量的某些細菌，那麼他們接受抗PD1免疫檢查點阻斷治療後能夠在更長的時間 內控制他們的疾病。
免疫檢查點阻斷藥物會激活人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞，從而讓大約25%的轉移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應並不總是持久的。為了評估腸道微生物組的影響，Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是來自臉頰內的組織樣品，而抗PD1免疫治療阻斷T細胞表面上的對免疫系統起著抑制作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測序和全基因組測序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。
結果表明對抗PD1免疫治療作出反應的患者（腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細胞的循環T細胞。那些具有更高擬 桿菌水平的患者具有更高水平的循環調節性T細胞、髓源抑制性細胞（myeloid derived suppressor cells）和減弱的細胞因子反應，從而抑制抗腫瘤免疫反應。
最後，這些研究人員通過糞便微生物組移植（fecal microbiome transplant, FMT）將來自對抗PD1免疫治療作出反應的患者和不作出反應的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長和更高水平的有益T細胞和更低水平的免疫抑制性細胞。當接受免疫檢查點阻斷治療時，它們也具有更好的治療結果 。
7.Science：特定腸道共生細菌能夠提高癌症免疫療法的治療成功率
doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946
基於抗PD-1抗體的免疫療法已經對癌症治療產生重大影響，但是僅讓一部分患者受益。導致不同患者之間出現不同治療反應的一個原因可能是患者的不同的微生物組組成。在臨床前小鼠模型中已經證實，微生物組組成影響抗腫瘤免疫反應和免疫治療的療效。Vyara Matson等人通過將針對選定細菌的16S核糖體RNA基因測序、宏基因組鳥槍法測序和定量聚合酶鏈式反應整合在一起，分析了來自接受免疫療法之前的轉移性黑素瘤患者的基準糞便樣品。這些作者們觀察到共生微生物組成與臨床反應之間存在著顯著的關聯性。在對免疫療法作出反應的轉移性黑素瘤患者中更為豐富的細菌物種包括長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）。將來自對免疫療法作出反應的轉移性黑素瘤患者的糞便材料移植到無菌小鼠中能夠更好地控制腫瘤、增強T細胞功能和實現更大的抗PD-L1抗體藥物的療效。這些的研究結果提示著共生微生物組（commensal microbiome）可能對人類癌症患者的抗腫瘤免疫反應產生著重要的影響。
8.Science：揭示ATR激酶在有絲分裂中起著關鍵性作用
doi:10.1126/science.aan6490; doi:10.1126/science.aar4799
ATR激酶在有絲分裂S期和為了保護基因組完整性的DNA損傷應答期間發揮著重要作用。Lilian Kabeche等人 在有絲分裂中發現了一個獨特的ATR激活通路，該通路也在抑制基因組的不穩定性中起著至關重要的作用。ATR由Aurora A招募並被有絲分裂染色體的著絲粒上的R環激活；這會導致Aurora B激活，這是準確的染色體分離所必需的。 這種有絲分裂的R環驅動的ATR信號轉導通路可能潛在地用於尋找癌症治療藥物。
9.Science：炎性ILC2細胞是流動的哨兵
doi:10.1126/science.aam5809; doi:10.1126/science.aar4301
作為一種免疫細胞群體，2型先天性淋巴細胞（ILC2）在組織動態平衡和對蠕蟲的免疫屏障中發揮著重要的作用。近期的研究已提示著ILC長期駐留在組織中，不會輕易地重新進入血液循環。然而，如今，Yuefeng Huang等人證實這些發現並不一定適用於IL-25反應性的KLRG1hi炎性ILC2（「inflammatory」 ILC2, iILC2）亞群。在對外源性IL-25或蠕蟲感染作出的反應中，小腸固有層中的iILC2前體細胞發生增殖，並且它們的鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體表達。它們隨後以一種部分依賴於S1P的方式遷移到淋巴器官和非淋巴器官中，參與至關重要的抗蠕蟲感染反應和組織修復反應。
10.Science：探究大規模珊瑚白化的原因
doi:10.1126/science.aan8048
當應激條件導致藻類從珊瑚中逐出時，就會發生珊瑚白化（coral bleaching）。在人為的氣候變暖之前，這樣的事件是比較罕見的，這就允許珊瑚礁在發生的兩次事件之間的間隙恢復過來。Terry P. Hughes等人研究了全球100個珊瑚礁，發現在如今珊瑚白化事件之間的平均間隙不到以前的一半。如此短的恢復期不允許珊瑚礁完全恢復。再者，諸如厄爾尼諾之類的變暖事件也讓水溫比之前更暖，正如一般的海洋條件那樣。這些變化很可能使得珊瑚礁更難在兩次應激事件之間的間隙恢復過來。
11.Science：有限的氣候相關基因組變異導致黃色鶯群體減少
doi:10.1126/science.aan4380; doi:10.1126/science.aar3920
隨著氣候變化，物種適應變化條件的能力可能直接關係到它們在未來的持久存在。 然而，確定這種情況是否發生和何時發生是具有挑戰性的，這是因為很難區分物種衰減或保持的原因。Rachael A. Bay等人 研究了北美的黃色鶯群體的基因組變異與環境之間的關係。 與探索和遷移行為相關的基因對氣候適應的成功是較為重要的。此外，被鑒定為「遺傳脆弱的（genetically vulnerable）」黃色鶯群體因具有有限的氣候相關基因組變異，它們的群體大小已在減少。
文章來源：生物谷
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