免疫療法聯合其他治療，會得到1＋1＞2的效果嗎？
最近幾年腫瘤治療領域，什麼最火？什麼進展最大？毫無疑問，免疫療法。其中，免疫檢查點抑製劑治療（ICIs）更是最為成功的免疫療法，一舉拿下包括轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）、胃癌和肝癌等常見瘤種在內的多個適應症。
但很尷尬的是，PD-1抗體對大部分晚期腫瘤患者的有效率只有20%。額，20%是不是有點低呢，這個數字對於腫瘤患者而言差強人意。所以，全世界的科學家和醫生都在研究：如何提高免疫檢查點抑製劑的有效率？俗話說，人多力量大。那麼，如果免疫檢查點抑製劑與放療、化療、靶向治療等手段聯合使用，會得到怎樣意想不到的收穫呢？
聯合化療
化療可誘導腫瘤細胞表達 PD-L1。早期臨床研究化療聯合抗 PD1 的納武單抗、派姆單抗或抗 PD-L1 的 atezolizumab ，用於一線治療安全性和療效都可接受。
II 期 KEYNOTE 021 研究，未經治療 123 例患者隨機分為化療組和派姆單抗&化療聯合治療組，疾病進展後化療組 32% 交叉到派姆單抗治療。聯合治療提高客觀緩解率（ORR）（55% 對比 29%）和無進展生存時間（PFS）（13 個月對比 8.9 個月）。對比化療，聯合治療組 3～4 級不良反應（AEs）增加（39% 對比 26%），但因治療相關 AEs 治療中斷兩組類似（10% 對比 13%）。在聯合治療組，PD-L1 表達＞50% 患者 ORR 可達 80%，但樣本量小。在 PD-L1 腫瘤表達
聯合CTLA-4免疫檢查點抑製劑
PD-1、PD-L1和CTLA-4都以激發患者體內的免疫系統為目的，藉助免疫系統來殺死腫瘤。研究表明，抗PD-1/PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體聯合治療，雙管齊下的方式能使癌細胞儘可能為安全暴露在人體自身免疫系統的殺傷力之下。
I期多中心納武單抗（PD-1抑製劑）聯合伊匹木單抗（CTLA-4抗體）一線治療晚期非小細胞癌的研究，將78 例患者隨機分成兩組：1、納武單抗（3 mg/kg，每 2 周）+伊匹木單抗（1 mg/kg）每 12 周一次（n = 38，12 周方案組）；2、納武單抗（3 mg/kg，每 2 周）+伊匹木單抗（1 mg/kg）每 6 周一次（n = 38，6周方案組）。
結果發現，總有效率（RR）47%（12 周方案組）和 38%（6 周方案組）。伊匹木單抗12 周方案組 PFS 更長（8.1 月對比 3.9 月）。兩組 3～4 治療相關 AEs 類似（12 周方案組 37%，6 周方案組 33%）；最常見 3～4 級 AEs 為脂肪酶增加、肺炎、腎功能不全和結腸炎。兩組治療相關嚴重 AEs 分別為 32% 和 28%。無治療相關死亡發生。研究未根據 PD-L1 選擇患者，但約 20% PD-L1 表達陽性。在 PD-L1 表達高水平聯合治療獲益更明顯。
聯合放療
放療能殺滅部分癌細胞，釋放抗原，激活身體的免疫系統；同時，放療能降低腫瘤負荷，縮小腫瘤的大小。免疫檢查點抑製劑能增強放療引起的抗腫瘤反應，稱為遠隔效應。到目前為止，研究放療聯合抗PD-1/PD-L1抗體的協同效應（遠隔效應）的數據有限。
《Lancet oncology》雜誌曾發表過一項回顧性研究，分析有無放療對K葯治療效果的影響。結果發現，接受過放療的患者，後續再接受K葯治療的生存期明顯延長，無疾病進展生存期從2.1個月提高到4.4個月，總生存期從5.3個月延長到10.7個月，均提高2倍多。除此之外，進行過胸部放療的患者相比無該放療史患者而言，其治療相關肺部不良反應的總體比例更高（3例13% vs. 1例1%），其他的副作用沒有統計學差異。
聯合靶向治療
靶向治療能夠通過抑制腫瘤自身生長的驅動因子來起到抑制腫瘤細胞生產的效果。靶向藥物不僅可以與特定靶點結合，還對人體的免疫反應有一定影響，這些影響包括增強腫瘤細胞的抗原性，以及增強T細胞進入腫瘤內部的滲透性。
以PD-1抗體聯合樂伐替尼為例，FDA授予此聯合療法突破性藥物資格認定。
30名晚期腎癌，包括未經過系統治療的12位患者，和經過1-2次系統治療的18位患者；具體的聯合方案：樂伐替尼的劑量是每天20mg，K葯是200mg三周一次。在所有30位患者中，19位腫瘤明顯縮小，有效率63%；9位患者腫瘤穩定不長大，疾病控制率96%。在12位未經過系統治療的12位患者中，10位患者腫瘤明顯縮小，有效率83%；2位患者腫瘤穩定不長大，疾病控制率100%。
那這些聯合療法是否都可以大規模運用到臨床呢?
不完全能。雖然上述臨床試驗都有喜人的結果，但是入組人數畢竟有限，所以這些臨床試驗結果並不代表統一性，所以希望大家在專業的醫師指導下使用免疫檢查點抑製劑的聯合方案。大規模運用到臨床，還需要更嚴謹的隨機、對照、雙盲，大樣本的試驗去驗證其安全性和有效性。
《Nature Reviews Cancer》雜誌曾發表了一篇名為Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy」的綜述，文章表示，這些療法都可能成為聯合治療的一部分。但文章結果，作者們也總結了免疫聯合治療所面臨的三大挑戰：
1. Meng X, Liu Y, Zhang J, et al. PD-1/PD-L1 checkpoint blockades in non-small cell lung cancer: New development and challenges[J]. Cancer Letters, 2017, 405.
2. Narek Shaverdian, Aaron E Lisberg, Krikor Bornazyan, Darlene Veruttipong, Jonathan W Goldman, Silvia C Formenti, Edward B Garon?, Percy Lee. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol 2017.
3. Gotwals P, Cameron S, Cipolletta D, et al. Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(5):286.
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