耶魯癌症中心精準醫學腫瘤委員會：兩名患者，一種治療，結果不同
from:Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):23-24. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30916-6.
最近美國耶魯癌症中心的腫瘤精準醫學部門在兩個前列腺癌患者的治療上使用了同一種靶向治療，最終出現了不同的治療結果。結果的差異引起了關於在同一基因中具有破壞性突變的患者中靶向治療的可變效應的問題。
案例1：
簡述：在兩個治療對象中，其中一名患有局部前列腺癌的71歲的男性患者初期接受的是放療和亮丙瑞林的治療。病情在2年後出現了複發，遂繼續進行了相關的治療，直至病情穩定。該患者在3年後又出現了淋巴結腫大，為此又接受了長達五年的涉及到了多種藥物（多西紫杉醇、西普樂西、恩佐魯胺和阿比特龍）的治療。之後其被轉到耶魯癌症中心繼續治療，同時也參加了兩項連續的臨床試驗。
在其病情惡化後，腫瘤切片送到了耶魯腫瘤分析實驗室(YTPL)上的Oncomine基因小組進行了DNA和RNA的分析。為了能在分析過程中更好的區分腫瘤特有的序列變化，不但檢測了患者的143個癌症基因，也同時從患者的健康細胞中提取DNA進行了對比分析。
分子病理學分析結果：分析結果顯示，患者腫瘤樣本中大約含有70％的惡性細胞。同時有32％的ATM基因中的體細胞發生了無意義的突變。除了發現ATM突變之外，還在腫瘤樣本中發現了兩個高層次的涉及AR和MYC基因的擴增，以及其他基因的幾個較低水平的擴增。
在對其腫瘤RNA進行基因融合分析中，發現了一個嵌合轉錄體，其TMPRSS 2(雄激素敏感性)基因的5端與ERG(轉錄因子)的3端相互連接。TMPRSS2-ERG的融合在大約50%的前列腺癌患者中都可以檢測到，這種融合可以導致雄激素誘導的ERG的表達，也可增加細胞增殖、存活的基因發生轉錄的可能性。
治療建議：在患者存在破壞性ATM突變的情況下，委員會專家建議其在隨後的臨床試驗中接受奧拉帕利（olaparib）的治療。
案例2：
簡述：另外一名62歲的男性患者在接受惡性腫瘤切除術後進行了輔助放療，接著使用吉西他濱和多西他賽進行治療。但由於毒性的問題，將治療方案改為使用阿黴素和異磷醯胺來進行治療。9個月後，PETCT掃描顯示患者發生了肺部轉移，在使用阿黴素和olaratumab治療了兩個周期後，病情發生了惡化。他的腫瘤樣本被送到YTPL的Oncomine基因組進行分子分析。
分子病理學分析結果：從患者肺標本中抽取的樣本中發現，惡性細胞大約佔總細胞的70%。下一代測序分析中也發現了ATM基因拷貝中39％的體細胞發生了突變。
與第1例患者一樣，ATM變體的等位基因片段接近於 heterozygous（異形合子）突變的預期，而未突變的等位基因的功能可能被先前描述的相同機制所破壞。如果樣本中的腫瘤細胞含量被高估，變異等位基因部分可能高於預期的雜合突變，第二個未突變的等位基因可能已經被刪除了，而另一種腫瘤活性抑制基因的機制也在癌細胞中被消除。
同時在這個病人身上也檢測到了TP53和NRAS的突變。TP53突變是所有癌症中最普遍的突變之一，可以導致編碼的蛋白質的截短並推定其功能被廢除。同時它也是一種腫瘤抑制基因，可調節包括細胞周期、DNA修復和細胞凋亡的過程。
NRAS是gtp酶RAS家族的一員，它在生長因子受體的下游調節信號中轉導，可以促進細胞增殖和存活。它是一種與腫瘤抑制因子不同的與癌症相關的致癌基因。通過突變激活編碼蛋白，這種突變通常發生在基因的特定熱點區域。
治療建議：基於存在破壞性ATM突變的情況，精準醫學腫瘤委員會同樣建議該患者在隨後的臨床試驗中接受奧拉帕利（olaparib）的治療。
臨床跟蹤
之後的一段時期，我們對這兩位患者的後期治療情況進行了臨床跟蹤，患有前列腺癌和ATM突變的患者在臨床試驗中每天兩次每次使用奧拉帕利300mg治療之後，此前已經出現惡化的病情隨之穩定了6個多月。
在病例2中，患有肉瘤和ATM突變的患者也在試驗中用同樣的方案使用奧拉帕利進行治療。4周後，他出現了惡性的胸腔積液。8周後的CT掃描顯示疾病發生惡化，最終該患者因病情惡化而死亡。
在這兩個案例中，ATM突變代表了一種變體，對於這種變異來說，它是證明靶向治療是否有效的最好的證據。臨床前和臨床研究表明，在許多腫瘤類型中，包括神經母細胞瘤，肺癌和前列腺癌中，ATM功能的降低可能足以提高PARP抑製劑的敏感性。
這兩位患者均具有晚期癌症抵抗多系統治療的能力，並且根據該委員會的建議接受了PARP抑製劑的治療。患者1長期處於穩定期；然而患者2在開始治療後疾病發生了惡化並很快死亡。
雖然這兩例患者的腫瘤都有一個破壞性的ATM突變，但結果的差異引起了關於在同一基因中具有破壞性突變的患者中靶向治療的可變效應的問題。原因可能有以下幾個：不同的腫瘤類型，不同的ATM特異性突變，以及基因表達的共同突變和表觀遺傳調控的差異。
這個領域正在向前發展，了解這些因素和其他因素對藥物反應是精準醫學目前所面臨的一個重大的挑戰。同時，在臨床治療上，我們也需要時刻更新知識，面對不同患者因人施治。
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