老年心力衰竭的防與治
圖片來源 http://www.griswoldhomecare.com/blog/elderly-heart-health-crash-course-in-disease-prevention/
目前，隨著人口老齡化的發展，心力衰竭發生率隨增齡不斷增高。老年心力衰竭患者隨著年齡不斷增長，可能出現心力衰竭的一般表現，但通常並不典型，而且常伴有衰弱、認知障礙、失能、多重用藥等老年綜合征和多病共存等情況；同時，老年心力衰竭的治療由於臨床試驗通常作為排除標準而較為缺乏循證醫學的證據，致使心力衰竭的防治難度大、複雜而特殊，治療效果不理想。因此，臨床醫師應主動積極地將老年綜合評估融入心力衰竭的防治中，對老年心力衰竭患者進行老年綜合評估，實施個體化防治策略。需要指出的是，與其他慢性病的防治類似，健康的生活方式是預防和治療的最佳措施，應貫穿於老年心力衰竭防治的全過程。老年心力衰竭的治療，首先應區分是射血分數下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）還是射血分數保留的心力衰竭（Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HFpEF）：對於HFrEF，只要無禁忌證，就應使用循證醫學證明有效的藥物，並逐漸增加劑量至老年個體最大耐受量（即雙有效）；對於HFpEF，則只能根據老年患者的具體狀況實施個體化的經驗治療和對症處理。
一、老年心力衰竭的特點
老年人特別是老老年人，由於各種器官功能、系統功能、維持機體穩態的能力、應激反應能力等的下降，容易出現老年綜合征/ 老年問題（尤其是衰弱），加之老年人易患該人群特有的疾病，易產生各種併發症和（或）器官功能衰竭，因此經常多病共存（即共病），在用藥方面，也存在多重用藥，而且老年人的治療依從性較低、社會支持較差[1-3]。
心力衰竭發病率隨年齡增加而升高，因此老年人的心力衰竭發病率高於青壯年。由於心肌細胞直接受損導致神經內分泌過度激活和左心室進行性重構，兩者互為因果形成惡性循環，是HFrEF（亦稱為收縮性心力衰竭）的主要發病機制。近30 年來，基於HFrEF 的發病機制而針對神經內分泌過度激活的藥物治療已經取得了巨大的成就，使心力衰竭總體發病率和死亡率明顯下降，但老年心力衰竭變化不大，發病率甚至有升高趨勢。
此外，老年心力衰竭還有如下特點：女性多，HFpEF（亦稱為舒張性心力衰竭）多見，伴衰弱、共病和認知障礙多，治療效果不理想，死亡率和再住院率多年來仍然保持不變[4]。由於老年心力衰竭患者的循證醫學證據很少，尤其是伴有智力障礙、衰弱和共病等均屬於臨床試驗中的排除標準，目前很難將「循證醫學的信息」直接轉換為處理老年心力衰竭的證據。因此，老年心力衰竭患者的防治就顯得更為複雜和更具特殊性[4-6]。
二、老年心力衰竭容易被忽略或低估的主要問題：衰弱和共病
（一）老年心力衰竭與衰弱的研究：《老年患者衰老評估及干預的中國專家共識》中已有關於衰老的診斷及標準[7]，衰弱會增加心力衰竭的發病率，CHS（Cardiovascular Health Study）研究發現，男性心力衰竭的發病率，在無衰弱、衰弱前和衰弱時的發病率分別為1.8%、4.6%、14.0%[8]；WHI（Women Health Initiative）研究發現，存在衰弱的女性，其心力衰竭的發生率是無衰弱的6 ～ 7 倍[9]。Denfeld 等[10]的一項新近的薈萃分析納入了26 項研究包括6 896例心力衰竭患者，結果顯示心力衰竭患者的總體衰弱患病率約為44.5%。老年心力衰竭伴衰弱的結局差，心力衰竭患者累積生存率隨著衰弱程度的升高而下降。Pulignano 等[11] 的研究表明，心力衰竭伴衰弱與不伴衰弱患者的1 年死亡率和住院率分別為16.9%、4.8% 和20.5%、13.3%。可見衰弱與共病是導致老年心力衰竭患者預後無改善的重要原因之一[12]。
（二）老年心力衰竭與共病的研究：Wolff 等[13]報道，≥ 65 歲的老年患者中82% 有1 種或以上共病，65% 有多種共病。Braunstein 等[14] 對22 630 例≥ 65 歲的享有5% 美國醫療保險的老年心力衰竭患者的醫療負擔和非心血管共病的研究發現，≥ 3 種共病者佔70%，≥ 5 種共病者佔40%，無共病者僅佔4%，而共病患者住院和再住院多，多病共存，住院時間長，即40% 的存在5 種共病的心力衰竭患者佔81%的住院時間，增加了醫療負擔，再住院和死亡率也隨著共病種類的增加而升高。
（三）衰弱與共病的關係：是與老化相關的兩種臨床表現，均會造成機體儲備功能的下降和病理過程的累積，兩者相互重疊，互為因果，惡性循環，導致老年患者功能狀態的損害和生活質量的下降。衰弱和共病對老年心力衰竭會產生明顯的負面影響[12,15,28]：是臨床試驗的排除標準，導致老年心力衰竭伴衰弱或有共病患者在藥物治療上無循證醫學證據的支撐，使得老年心力衰竭治療需按經驗個體化的治療；由於衰弱導致運動能力和耐力下降，與心力衰竭的臨床表現相似或重疊，影響了心力衰竭早期和準確的診斷；影響心力衰竭和相關共病的藥物治療：如利尿劑易引起老年心力衰竭伴衰弱患者尿失禁、電解質紊亂、腎功能下降、譫妄和跌倒，血管擴張劑可能引起體位性低血壓，某些共病是心力衰竭藥物治療的禁忌證：如嚴重或晚期慢性腎臟病患者是使用腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統抑製劑的禁忌證，慢性阻塞性肺疾病急性期是應用β 受體阻滯劑的禁忌證；影響了對老年心力衰竭患者預後的準確評估及臨床照護指導。Ⅰ-PRESERVE 試驗報道的大多數臨床事件是非心血管事件，並且是由共病和衰弱引起，而非心力衰竭本身引起[16]；TIME-CHF 試驗結果表明，應用NT-proBNP 指導的心力衰竭治療，能夠改善60 ～ 75 歲患者的預後，而對≥ 75 歲的患者無明顯改善作用[17]。
圖片來源 https://www.consumerreports.org/cro/2014/03/treating-high-cholesterol-with-statins/index.htm
三、老年心力衰竭治療的挑戰和應對策略
目前的研究已證實，單純的心力衰竭特異性靶向治療對伴有衰弱和共病的老年心力衰竭患者的預後改善無效[12,15,28]。因此，針對性研究的目標和策略應從以下幾方面著手；預防心力衰竭患者衰弱和失能的發生與發展；提供最佳共病處理方案以改善預後。目前，對老年心力衰竭患者的治療可融入現代老年醫學的新理念和新模式，並加以實踐：實施老年綜合評估，共病管理，踐行以「老年心力衰竭患者為中心」的「生物- 社會- 心理」醫學模式，關注老年心力衰竭患者的精神、心理、社會和家庭環境等因素，建立以醫生、護士、理療師、營養師、心理治療師、運動康復師、藥劑師、社會工作者和患者家庭成員組成的多學科團隊，實施個體化、連續性的防治模式。從而制定符合心力衰竭患者的個體化治療方案，改善個體化照護計劃並提高照護質量，提升心力衰竭共病患者藥物處方的合理性，減少藥物風險，提高患者生活質量，改善預後。
四、老年心力衰竭的預防
老年心力衰竭的預防重在對危險因素的干預，貴在早發現、早治療。
（一）生活方式：2009 年PHS Ⅰ（The Physicians"Health Study Ⅰ）研究進行了調整生活方式與發生心力衰竭風險的研究，共納入20 900 男性醫師，基線平均年齡53.6 歲，平均隨訪22.4 年，結果顯示： 40 歲以後男性發生心力衰竭的終生風險是13.79%，而高血壓患者心力衰竭終生風險發生率明顯高於血壓正常者；有健康生活習慣者（不吸煙、規律運動鍛煉、體質量正常、適量飲酒、早餐食用穀物食品、食用水果和蔬菜），其心力衰竭的終生風險低，無上述6 項健康生活方式之一的男性心力衰竭發生風險最高達21.2%，而具有4 項及以上的生活方式的男性心力衰竭發生風險最低10.1%[18]。2016 年Larsson 等[19] 也報道了健康生活方式對心力衰竭發生率的影響，其研究包括年齡45 ～ 83 歲基線無心力衰竭和缺血性心臟病的33 966 例男性和30 713 例乳腺X 線片檢查正常女性，隨訪研究13 年，結果發現具備不吸煙、運動＞ 150 min/ 周、BMI 18.5 ～ 25 kg/m2、地中海健康飲食的4 種健康生活方式，與無上述4 種健康生活方式之一者相比較，男性發生心力衰竭風險下降62%，而女性下降72%。說明健康生活方式可以減少心力衰竭的發生，其預防作用和臨床意義非常強。
因此，老年心力衰竭的預防重在對危險因素的預防與控制，這離不開「合理飲食、適當運動、戒煙限酒、心理平衡」等健康生活方式。因此，與其他慢病一樣，健康的生活方式可以預防心力衰竭的發生與發展，應大力提倡。
（二）治療高血壓：是預防心力衰竭最有效的策略之一。對心力衰竭高危因素（即心力衰竭A 階段：高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征和心臟毒性藥物應用史）的防治非常重要[22]。儘管目前尚無臨床試驗是以預防心力衰竭作為一級終點，但已有許多臨床試驗是以癥狀性疾病為心力衰竭進展、心力衰竭入院或死亡作為二級終點，因此高血壓的治療代表大多數有效預防心力衰竭的策略。相關研究顯示，收縮壓下降5 mmHg，心力衰竭風險下降24%[20]。可見防治高血壓是預防心力衰竭最有效的措施之一。
高血壓患者的降壓治療應遵循相關的管理指南，除提倡健康生活方式外，降壓藥的選擇也很重要：噻嗪類利尿劑對心力衰竭的預防是很有效的降壓藥物，血管緊張素轉換酶抑製劑和血管緊張素受體拮抗劑是對伴有動脈粥樣硬化疾病、糖尿病和糖尿病+ 慢性腎病高血壓患者的一線藥物，β 受體阻滯劑應選擇有心臟選擇性藥物（高β1 受體選擇性），如比索洛爾、美托洛爾等，鈣通道拮抗劑特別是非二氫吡啶類（地爾硫卓、維拉帕米）不能用於降低心力衰竭的風險，α 受體阻滯劑應完全避免使用。當然，心力衰竭的防治是系統工程，需要綜合管理，因此也應注意血脂、血糖異常的管理，遵循相關的指南建議[20]。
圖片來源https://visual.ly/community/infographic/health/facts-about-heart-disease
五、老年心力衰竭的治療
根據2016 歐洲ESC 心力衰竭指南的建議，心力衰竭的水鈉瀦留癥狀和體征是臨床診斷的必備條件[21]，這相當於美國AHA/ACC 心力衰竭指南C 階段的建議[22]。對心力衰竭的治療，早期積極的預防是關鍵，應強調個體踐行健康的生活方式，並貫穿於整個預防和治療過程中。治療原則遵循雙有效：即應用有偱證醫學證據的臨床證實有效的藥物，並達到有效劑量；當然，必需注意個體化原則，這對於老年心力衰竭患者尤為重要。
（一）老年C 階段HFrEF 的關鍵藥物治療：大致分為三類[6,21-22]。改善預後的藥物：包括血管緊張素轉換酶抑製劑/ 血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等；改善癥狀的藥物：包括利尿劑和地高辛等；新葯：包括伊伐布雷定、血管緊張素受體腦啡肽酶抑製劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNi，LCZ696）等。
（二）老年HFrEF 藥物治療存在的問題：研究證據表明，老年心力衰竭患者的臨床結局較差[12,15,28]，主要原因如下：老年人存在老年綜合征、共病治療複雜化；有循證醫學證據的藥物治療使用率低；即使有用，其藥物劑量也低於指南推薦的水平，即偱證醫學「雙有效原則」未貫徹到底。因此，應強調最大限度使用改善預後的藥物：合理使用利尿劑和血管緊張素轉換酶抑製劑是治療HFrEF 的基石； β 受體阻滯劑是治療HFrEF 的里程碑；臨床上應根據老年心力衰竭患者的具體情況實施個體化治療。儘管老年HFrEF 患者上述有效藥物的臨床使用率低，藥物劑量也較低，但只要能應用，都能臨床獲益，可以改善預後。因此強調，只要無禁忌證，老年心力衰竭患者應盡量使用上述能改善預後的有效藥物，並達到老年個體最大耐受量。
（三）利尿劑[6,21-22]：適應證為有水鈉瀦留的老年心力衰竭，但屬於改善癥狀的藥物，合理使用利尿劑是實施HFrEF 有效藥物治療的前提和保證。襻利尿劑是老年心力衰竭患者常用的利尿劑，噻嗪類利尿劑常作為利尿劑抵抗時襻利尿劑的聯合用藥。注意事項：老年心力衰竭患者若過量使用利尿劑，容易產生脫水、腎前性氮質血症和電解質紊亂等併發症，因此強調合理使用利尿劑，使用最小的有效劑量並嚴密監測生命體征和血電解質。
（四）血管緊張素轉換酶抑製劑[6,21-22]：是治療HFrEF 的基石，同時能改善患者認知能力，這對老年心力衰竭患者十分重要，只要無禁忌證，強調老年HFrEF 患者使用血管緊張素轉換酶抑製劑。但需注意老年人接受血管緊張素轉換酶抑製劑治療容易產生低血壓和血肌酐倍增，因此應強調盡量使用血管緊張素轉換酶抑製劑（即使小劑量也能獲益）並達到老年個體最大耐受量。
（五）血管緊張素受體拮抗劑[6,21-22]：適應證基本與血管緊張素轉換酶抑製劑相似，尤其適用於不能耐受血管緊張素轉換酶抑製劑者。
（六）β 受體阻滯劑[6,21-22,26]：是治療HFrEF 的里程碑，但目前其在老年心力衰竭領域的應用狀況是老年心力衰竭患者β 受體阻滯劑處方量少，即使應用β 受體阻滯劑也很少逐漸增加劑量。因此需強調，只要無禁忌證，老年心力衰竭患者應使用β 受體阻滯劑並逐步達個體最大耐受量。目前關於β 受體阻滯劑在老年心力衰竭治療中的研究還是比較多的。
1. 老年心力衰竭患者β 受體阻滯劑的治療：Go 等[23]2008 年報道了不同β 受體阻滯劑在臨床實踐中對成人心力衰竭死亡率的影響。該研究回顧性調查2001-2003 年心力衰竭患者住院後β 受體阻滯劑使用情況與死亡率的關係，共有11 326 例心力衰竭患者入選，7 976 例接受β 受體阻滯劑治療，其中阿替洛爾38.5%、酒石酸美托洛爾（普通片）43.2%、卡維地洛11.6%、其他β 受體阻滯劑6.7%。在1 年的隨訪過程中，死亡率分別為阿替洛爾20.1%、酒石酸美托洛爾22.8%、卡維地洛17.7%、未接受β 受體阻滯劑37.0%，說明β 受體阻滯劑可以降低心力衰竭患者的死亡率，但接受酒石酸美托洛爾治療的死亡率高於阿替洛爾和卡維地洛，而阿替洛爾與卡維地洛無明顯差異，這也提示需進一步行臨床研究加以證實。
Kramer 等[24] 專門針對＞ 65 歲的老年心力衰竭患者，比較了有偱證醫學證據的β 受體阻滯劑（EBBBs，包括比索洛爾、卡維地洛、琥珀酸美托洛爾）與無循證醫學證據的β 受體阻滯劑（Non-EBBBs）在老年心力衰竭治療中的效果，回顧性分析2001-2004 年美國北卡羅來納州北部＞ 65 歲的心力衰竭住院患者，入選患者11 959 例，其中40%為非白人，79% 為女性，26% ＞ 85 歲；59% 未接受β 受體阻滯劑治療，23% 使用EBBBs 治療，而18% 接受Non-EBBBs 治療，結果顯示校正的1 年死亡率在未使用β 受體阻滯劑、接受EBBBs 和Non-EBBBs 治療的患者中分別為28.3%、22.8%、24.2%；再住院率方面，接受EBBBs 者較NBBBs 高，提示老年心力衰竭患者使用β 受體阻滯劑可以降低死亡率，但使用EBBBs 和Non-EBBBs 治療的兩組患者1 年死亡率無明顯差異，而使用EBBBs 治療者再入院率高於NBBBs。
2. SENIORS 試驗[25]：該研究入選年齡＞ 70 歲的老年心力衰竭患者，共有2 111 例患者入選，進行隨機安慰劑對照研究，β 受體阻滯劑奈必洛爾（血管擴張性β1 受體阻滯劑，分為射血分數＜ 35% 和≥ 35%），經過平均21 個月的隨訪，結果顯示老年心力衰竭全因死亡率或心血管住院的相對風險下降14%，而且HFrEF 和HFpEF 獲益相當。進一步的研究表明，奈必洛爾對老年心力衰竭患者伴腎功能不全有效且安全。
CIBIS Ⅱ和MERIT-HF 試驗已證實，β 受體阻滯劑治療老年與青壯年心力衰竭的療效相當，因此臨床上不能限制老年心力衰竭患者使用β 受體阻滯劑（除非有禁忌證）。但在臨床實踐中，β 受體阻滯劑在老年心力衰竭的治療中，Non-EBBBs如阿替洛爾能否使用或是美托洛爾平片是否能應用等，仍需臨床試驗進一步加以驗證。
（七）醛固酮受體拮抗劑[6,19-20]：REALE、EPHESUS試驗已經證實，血鉀水平和腎功能正常的老年HFrEF 患者可以接受小劑量醛固酮受體拮抗劑治療。但在應用醛固酮受體拮抗劑時應注意以下幾點：血肌酐水平男性＞ 221 mmol/L、女性＞ 177mmol/L，血鉀＞ 5 mmol/L 的心力衰竭患者禁用；使用醛固酮受體時應注意密切監測血鉀水平，防止高鉀血症的發生；由於老年男性的睾酮水平下降，因此螺內酯相關的男性乳房女性化的發生率較高，應加以注意。
（八）地高辛[6,19-20,24]：ESC 和AHA/ACC 心力衰竭指南均推薦，對於＞ 70 歲的HFrEF 患者，在採用血管緊張素轉換酶抑製劑、β受體阻滯劑和（或）利尿劑治療的基礎上，若仍有癥狀，則給以地高辛0.125 mg/d 或隔天一次治療。在應用過程中，應注意監測血電解質特別是鉀和鎂水平的變化，保證血電解質水平在正常範圍內，特別是對於＞ 80 歲的患者更應注意心電圖的變化和消化道的癥狀，監測腎功能，必要時檢測地高辛的血液濃度（最佳治療濃度0.5 ～ 0.9 ng/ml）以防地高辛中毒。
（九）伊伐布雷定：SHIFT 研究表明，與安慰劑比較，HFrEF 患者在標準治療基礎上接受伊伐布雷定治療，可以使心力衰竭惡化住院減少26%[26,28]。SHIFT 試驗患者的平均年齡為（60.7±11.2）歲，由於目前尚無老老年人使用伊伐布雷定可參閱的文獻資料，加之老化相關的竇房結功能障礙，因此老老年人使用伊伐布雷定需非常慎重。
（十）LCZ696 ：PARADIGM-HF 試驗納入患者的平均年齡為63.8 歲，≥ 65 歲佔49.6%，≥ 75歲佔18.7%，結果顯示，接受LCZ696 治療可以使心血管死亡+ 心力衰竭住院一級終點減少20%，心力衰竭住院減少21%，心血管死亡減少20%，全因死亡減少16%；進一步的亞組分析顯示，老年心力衰竭患者的受益少於年輕者，但差異並無統計學意義[27]。可見LCZ696 有可能較好的應用於治療老年心力衰竭，但需要進一步的臨床實踐加以驗證。
（十一）老年HFpEF 的治療：目前尚未有臨床試驗證實哪一種藥物能改善HFpEF 結局和預後，主要還是根據臨床經驗和患者的具體情況進行個體化治療[4,19-20,24]，治療的主要原則是根據病因進行處理：對高血壓、冠心病、糖尿病等進行藥物治療和抗心律失常處理，如有水鈉瀦留，適當應用利尿劑。
2009 年Tehrani 等[29] 對142 例＞ 80 歲（ 平均87 歲）的高齡HFpEF 患者進行觀察性研究，目的是探討臨床上常用的心力衰竭藥物對80 歲以上的HFpEF 是否有效，經過5 年隨訪，結果顯示接受藥物（血管緊張素轉換酶抑製劑/ 血管緊張素受體拮抗劑，β 受體阻滯劑、利尿劑、地高辛和他汀）治療的生存率與未用藥物治療患者無明顯差異。
（十二）老年HFrEF 應禁用或避免使用的藥物：對於臨床醫師而言，藥物的適應證固然重要，但在某種意義上掌握藥物的禁忌證或慎用藥物更為重要，對於老年心力衰竭患者尤為如此。老年HFrEF 患者常見的禁用藥物如下[19-20]：非甾體類抗炎葯和昔布類Cox2 抑製劑，Ⅰ類抗心律失常葯，鈣拮抗劑（異搏定、地爾硫唑、短效二氫吡啶衍生物），三環類抗抑鬱葯，皮質類固醇，鋰，噻唑烷二酮類等。對於經靜脈方式使用的正性肌力葯應盡量不用或少用。
圖片來源 https://www.consumerreports.org/cro/2014/03/treating-high-cholesterol-with-statins/index.htm
六、小結
老年心力衰竭患者常伴衰弱、共病、認知障礙和失能等老年問題或綜合征，治療效果尚不理想，死亡率和再住院率仍然較高。健康的生活方式如合理飲食、適量運動、保持合適體質量、不吸煙和良好的心態等，對心力衰竭的防治十分有益，應貫穿於整個老年心力衰竭的防治過程中。老年心力衰竭的治療首先要區別HFrEF 與HFpEF，對老年HFrEF，若無禁忌證，應給予針對拮抗神經內分泌過度激活的藥物如血管緊張素轉換酶抑製劑/ 血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑，並逐漸達到老年患者的最大耐受量，以及應用醛固酮受體拮抗劑、地高辛和利尿劑等進行治療。治療過程中需要將衰弱、認知障礙、失能和共病等老年綜合征/ 老年問題融入其中，堅持以老年患者為中心，踐行老年綜合評估，實施個體化防治策略，從而獲得最佳防治效果。
參考文獻：略
專家簡介
專家簡介：洪華山，福建醫科大學附屬協和醫院副院長，主任醫師，二級教授，博士生導師。現任中國醫師協會心力衰竭專業委員會常委，中國康復醫學會心血管專業委員會常委，中國老年醫學中心聯盟常委，福建省康復醫學會心血管病專業委員會主任委員，福建省醫學會心血管病分會副主任委員兼心力衰竭學組組長，福建省醫學會老年醫學分會副主任委員，以及《中華老年醫學雜誌》、《中華老年病研究電子雜誌》、《中華心力衰竭和心肌病雜誌》、《中華老年心腦血管病雜誌》、《中華全科醫學雜誌》、《中國臨床藥理學和治療學雜誌》、《中華高血壓雜誌》編委。從事臨床工作30 余年，尤其擅長心血管疾病和老年病急危重症和疑難病症的診療，在心力衰竭的診療及其康復和血管衰老防治等方面有較深的造詣，是福建省幹部保健專家組成員，福建省優秀專家，享受國務院特殊津貼。主持國自然及省部級科研項目13 項，在國內外期刊發表論文100 余篇（其中SCI 收錄10 余篇），榮獲福建省科技進步二等獎1 項，福建省科技進步三等獎5 項。
編輯：華鷺丹
審校：歐陽卿 鄭海農
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