視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的最新治療進展

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）之後的第二大致盲視網膜血管疾病，多以眼底靜脈充盈迂曲，視網膜出血、水腫、滲出為主要臨床特點。」

褚夢琪 綜述 沈麗君 審校

325027 溫州醫科大學附屬眼視光醫院（褚夢琪現在浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心）

通信作者：沈麗君，Email:13868302929@139.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2018.01.014

褚夢琪, 沈麗君. 視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的最新治療進展[J]. 中華實驗眼科雜誌, 2018, 36(1):65-69.

【摘要】 視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種常見的高致盲性視網膜血管疾病，其影響患者視力主要的併發症為黃斑水腫（ME）。以往RVO繼發ME的主要治療方式是激光光凝療法，但研究發現部分患者經激光治療後未見明顯療效，並且可能出現一定的危害性。近年來，隨著對RVO發病機制的進一步認識和研究，曲安奈德等糖皮質激素玻璃體腔注射或者後Tenon囊下注射；雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普等抗血管內皮生長因子藥物玻璃體腔注射，以及玻璃體視網膜手術治療逐漸成為RVO繼發ME治療的主要研究方向。現針對RVO繼發ME的最新治療進展進行綜述。

【關鍵詞】 視網膜靜脈阻塞；黃斑水腫；治療；綜述

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）之後的第二大致盲視網膜血管疾病^[1-2]，多以眼底靜脈充盈迂曲，視網膜出血、水腫、滲出為主要臨床特點。在一項流行病學調查研究中發現，RVO的發病率為0.3%~2.1%^[3-4]。根據缺血發生的部位，可將其分為視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），BRVO較CRVO更為常見，約佔RVO的80%^[5]。RVO影響患者視力的主要併發症為黃斑水腫（macular edema，ME），現認為ME產生的原因主要包含2個方面，其一為血管閉塞後壓力升高導致液體穿過血管壁滲出至相鄰的視網膜組織中^[5-6]；其二則為受損靜脈的內皮細胞可能誘發視網膜微血管系統的慢性炎症、增加炎性介質使得血-視網膜屏障障礙，最終導致ME^[7]。長期ME可導致黃斑發生退行性改變、色素增生等損害,中心視力將不可逆性地受損。這些高危因素引起RVO的作用機制可能包括以下方面：（1）高血壓患者視網膜動脈管徑細，靜脈血流緩慢，易瘀滯或阻塞；（2）在篩板處視網膜中央動脈、靜脈緊鄰，且兩者在交叉處有共同的鞘膜，在動脈硬化時，動脈壓迫管壁較薄弱的靜脈，使其管腔變窄，內皮細胞受壓水腫、增生，管腔進一步狹窄，發生阻塞；（3）血管炎症時管壁水腫、內壁粗糙、管腔變窄、血流受阻，易形成血栓而並發RVO。已有大量關於血栓相關因子的研究發表，但至今關於RVO的發病機制尚未完全明確。熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）對於RVO的診斷具有重要意義，且還可以根據FFA影像上視網膜血流灌注程度不同將RVO分為缺血型與非缺血型，CRVO無灌注區域面積大於等於10 PD，BRVO無灌注區域面積≥5 PD即診斷為缺血型，非缺血型患者的預後好於缺血型患者，但兩者分界線也不是絕對的，約30%的非缺血型患者可進展為缺血型，也有臨床表現處於該兩者之間的病例。RVO主要治療原則為減輕ME、預防新生血管性併發症。靜脈阻塞研究組（branch vein occlusion study group）提出格柵樣光凝是治療BRVO繼發ME的金標準^[8-9]，但有研究發現格柵樣光凝治療RVO視力的預後與對照組無明顯差異，且全視網膜激光光凝療法還可能導致周邊視野損傷、暗適應下降。近年來，隨著對RVO發病機制的進一步深入了解，其治療方式也有新的進展。藥物治療主要有曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）、醋酸氟輕鬆、玻璃體腔植入藥物緩釋系統、抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療；手術治療主要包括視網膜玻璃體切割術、經玻璃體微穿刺術、視網膜靜脈導管術、視網膜動靜脈鞘膜切開術和放射狀視神經切開術等^[8-11]。現就靜脈阻塞繼發ME的治療研究進展綜述如下。

1藥物治療

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素具有強大的抗炎、抑制細胞增生以及抗新生血管生成的作用，故能減輕ME^[12]。已有大量研究結果表明，糖皮質激素治療RVO-ME具有良好的效果^[13]。

TA是一種長效的脂溶性糖皮質激素，目前臨床上采多用玻璃體腔注射TA的方式治療ME，劑量為4 mg；重複注射間隔3~6個月。研究表明，TA一方面通過減少前列腺素的生成，降低血管的通透性，另一方面同時下調VEGF水平，減輕血-視網膜屏障的破壞，促進滲出吸收，從而達到治療ME的目的^[14]。玻璃體腔注射TA治療ME的療效已經得到了肯定，但仍然存在一定風險，如眼壓升高、繼發性白內障、視網膜脫離及視網膜毒性反應等，其中前兩者是最重要的併發症^[15]。這些併發症主要是由藥物本身的毒性作用引起的。不同時期患眼眼壓升高的原因並不相同，早期眼壓升高的原因是糖皮質激素顆粒阻塞小梁網，阻礙房水的流通導致眼壓升高，後期則是由於小梁網中出現糖皮質激素受體，眼內注射糖皮質激素使得小梁網生物化學和超微結構發生了改變，導致房水排出受阻，從而引起眼壓升高。眼壓升高與視網膜毒性反應都可能導致永久性的視功能喪失。儘管玻璃體腔注射TA療法出現併發症的可能性較高，但TA價格相對較低，對於無法承擔抗VEGF藥物的患者，TA為其提供了一種可替代的治療方案。研究發現後Tenon囊下注射TA對治療非缺血型RVO-ME有效，且併發症明顯減少^[16]。我們前期的一項研究也表明，多種眼底疾病行後Tenon囊下注射TA，TA的質量濃度分布為玻璃體>房水>血漿，玻璃體內的TA質量濃度為血漿的70~98倍，最高質量濃度達到80 ng/ml，半衰期為17.1 d^[17]。現已有研究陸續將後Tenon囊下注射TA用於葡萄膜炎、糖尿病性ME、濕性年齡相關性黃斑變性（wet age-related macular degeneration，AMD，wAMD）、RVO等疾病，證實後Tenon囊下注射TA相對於玻璃體腔注射下對治療多種疾病具有較好的有效性及安全性^[18]。近期我們的一項研究也表明，後Tenon囊下注射TA治療RVO-ME是安全、有效的^[19]。

地塞米松較TA具有更強的效用，且親水性也更佳，但其半衰期僅為3 h，大大限制了其的臨床應用^[20]。美國研製的地塞米鬆緩釋植入物（Ozurdex）是一種新型的生物降解緩釋劑，克服了眼部給葯屏障，還延長了地塞米松在眼內作用的持續時間^[21]。一項GENEVA研究對1 256例RVO-ME患者進行了為期1年的隨訪觀察，結果顯示0.7 mg Ozurdex治療後2個月視力提高最明顯，之後逐漸下降，至治療後6個月時降至最低，但治療後6個月後再次進行Ozurdex治療視力仍可繼續提高且少有併發症發生，提示玻璃體腔內單次或重複注射Ozurdex治療RVO-ME安全且有效^[22]。

另外，Jain等^[23]進行了一項玻璃體腔內注射醋酸氟輕鬆治療CRVO-ME的研究，結果顯示治療後1、2和3年患者的BCVA平均提高了4.5、8.2和3.4個字母，黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）亦均明顯改善，但缺點在於併發症多，白內障手術率高達100%。故學者認為對於人工晶狀體眼進行該治療可能更穩妥。

1.2抗VEGF藥物

RVO-ME患者玻璃體腔內、房水中的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）濃度較正常人高，且VEGF已被證實與RVO-ME的發生及發展有密切關係。研究發現，可溶性血管內皮生長因子受體1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1）能影響血管的通透性，從而誘發炎症反應^[24]，促使ME產生，而房水中以及玻璃體內的sVEGFR-2含量與ME的嚴重程度並無明顯的相關關係^[25]。因此，RVO-ME主要受sVEGFR-1而非sVEGFR-2的影響。Noma等^[26]研究發現，伴視網膜缺血的CRVO患者房水中sVEGFR-1、VEGF、胎盤樣生長因子、單核細胞趨化蛋白1、白細胞介素（interleukelin，IL）-6和IL-8含量均較不伴視網膜缺血的患者高，而sVEGFR-2、重組人血小板衍生生長因子AA、可溶性細胞間黏附分子1、IL-12和IL-13在兩者中則無明顯差別，此外研究也發現高血壓病程的長短與各種因子的水平也並無關聯性。抗VEGF藥物已成為近年來治療RVO的研究熱點，目前應用於RVO-ME患者治療的抗VEGF藥物主要有雷珠單抗、貝伐單抗和康柏西普。

雷珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，主要通過中和VEGF-A亞型的生物活性，抑制VEGF-A與其受體VEGFR-1和VEGFR-2結合起作用^[27]。目前已有2個大型雙盲、多中心、隨機、對照的3期臨床試驗，BRAVO（雷珠單抗應用於治療BRVO-ME試驗）^[28]和CRUISE（雷珠單抗應用於治療CRVO-ME試驗）^[29]，評估了雷珠單抗治療BRVO-ME（397眼）和CRVO-ME（392眼）的有效性和安全性。這2項研究均將患者分為雷珠單抗0.3 mg治療組、雷珠單抗0.5 mg治療組以及空白對照組，治療方案為前6個月每個月注射1針，之後按需治療。BRAVO研究顯示，在治療後12個月，雷珠單抗0.3 mg治療組、雷珠單抗0.5 mg治療組與空白對照組患者中心視力分別提高16.6、18.3和7.3個字元。CRUISE研究顯示，在治療後12個月，雷珠單抗0.3 mg治療組、雷珠單抗0.5 mg治療組與空白對照組患者中心視力分別提高12.7、14.9和0.8個字元。另外，這2項研究中CMT亦有所降低，應用雷珠單抗治療的兩組患者CMT下降更為顯著。故相對於空白對照組，應用雷珠單抗治療的患者，中心視力以及黃斑中心凹的結構能夠得到更好的恢復。除此之外，另有一些樣本量較小的臨床研究觀察證實了玻璃體腔注射雷珠單抗治療RVO繼發ME的有效性^[30-31]。但因雷珠單抗半衰期較短，ME易複發，需要多次重複注射治療，這不僅增加了患者潛在併發症的危險性，且費用昂貴，因此其臨床應用受到了一定的限制。

貝伐單抗是一種人源化的全長VEGF單克隆抗體，能夠與體內各種VEGF亞型結合，抑制其作用^[32]。雖尚未有美國FDA批准，但目前貝伐單抗已作為超適應證用藥，應用於治療眼部新生血管性疾病。已有大量研究證實，玻璃體腔注射貝伐單抗能提高RVO-ME患者的視力，降低患者的CMT^[33]。但同樣地，貝伐單抗的作用時間較短，大部分患者亦需要重複注射治療。Hirashima等[33]提出貝伐單抗治療BRVO-ME患者的重複注射率為58.9%，該結論類與Hanada等的研究一致 ^[34]。但因貝伐單抗價格相對較低，故其應用仍十分廣泛。

阿柏西普是新一代抗VEGF藥物，一種全人源融合蛋白，由VEGFR1與VEGFR2組成，可與各種形式VEGF-A及PIGF結合，即可直接或間接作用於VEGF家族所有成員，達到減少新生血管形成，降低血管通透性的目的。Pfau等^[35]對13例CRVO-ME的患者進行了一項研究，這些患者之前均進行過48個月的玻璃體腔內注射貝伐單抗或者雷珠單抗治療，採用1+PRN的治療方案，重複注射時間間隔需不小於6周。48個月後改為應用阿柏西普治療，同樣採用1+PRN的治療方案，在隨後1年的隨訪期間，患者BCVA、CMT均有改善，並且重複注射時間、無複發時間均較前延長，說明阿柏西普可能較貝伐單抗、雷珠單抗作用更強、更持久。

康柏西普是中國自主研發的一種新型可溶性重組VEGFR蛋白，結合區域包括VEGFR1中的免疫球蛋白樣區域2、VEGFR2中的免疫球蛋白樣區域3和4，以及人免疫球蛋白Fc片段免疫球蛋白g1，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點^[36]。一項2期臨床試驗研究結果顯示，應用康柏西普治療wAMD具有較好的療效和安全性^[37]。張菁等^[38]研究顯示，康柏西普+激光組治療後視力提高及穩定眼數明顯高於激光組；不同隨訪時間的平均CMT也較激光組顯著降低。康柏西普+激光組與曲安奈德+激光組僅在3個月時CMT差異有統計學意義，說明此時康柏西普聯合激光光凝治療能更強的促進水腫吸收，這與Li等^[37]關於康柏西普作用研究的觀察結果相一致。在隨訪過程中，康柏西普+激光組未見眼部及全身的不良反應發生，而曲安奈德+激光組有患眼出現眼壓升高的併發症，並且有部分患眼還出現因TA粉未吸收、玻璃體混濁明顯影響激光光凝操作的現象。康柏西普有望在獲得良好療效的同時減少注射次數，從而減少注射相關不良反應的風險，並降低治療費用，推廣使用。但現仍缺乏大型的前瞻性、隨機對照研究，故有必要在更大規模的人群中，通過更長時間的隨訪，進一步評估該葯的有效性和安全性。

2手術治療

Opremcak等^[39]在2001年首次提出了放射狀視神經切開術（RON）治療CRVO。RON是經睫狀體平坦部行視盤鼻側放射狀視神經切開，減輕鞏膜環視神經出口處對視網膜中央動靜脈的壓力，從而減輕RVO患者ME，改善視力。Opremcak等^[40]研究發現，117例嚴重CRVO患者經RON治療後，95%的患者ME明顯改善，71%的患者術後3個月視力平均提高2.5行。故該研究認為RON安全可行，且療效優於自然病程。泛美合作視網膜研究組（PACORES研究組）提出RON可以提高一些CRVO患者的視力，但該種療法併發症十分普遍，與自然病程相比並不能改善CRVO患者的預後^[41]，該結果與Opremcak等^[40]研究結果相悖。目前尚沒有足夠的多中心、前瞻性、隨機對照的臨床研究證實RON治療CRVO繼發ME的有效性，手術的安全性及併發症也仍需進一步探索。

另外，對於伴有玻璃體牽拉或者後皮質增厚的患者，可考慮行玻璃體切割術，手術切除玻璃體後皮質，剝除黃斑前膜甚至內界膜，有助ME減退，從而改善視力。1988年Osterloh等^[42]首次報道應用動靜脈鞘膜切開術治療BRVO-ME患者，該法需切開A/V處血管鞘膜從而達到靜脈減壓的目的，但動靜脈間粘連十分緊密，手術難度很大，極易出現靜脈壁損傷出血、視網膜撕裂和視網膜脫離等併發症。

3聯合治療

目前臨床中，越來越多的醫師選擇聯合療法，比如抗VEGF藥物聯合周邊視網膜激光光凝^[33-43]、玻璃體腔注射TA聯合周邊視網膜激光光凝、抗VEGF藥物聯合玻璃體腔注射TA等^[44-45]。聯合治療較單一療法能獲得更好的視力預後，並且能在一定程度上減少單一用藥的劑量及注射次數，降低出現併發症的風險^[46]。另外，有學者認為，抗VEGF消除ME的最佳時間是1~2周，故在此期間聯合激光光凝治療效果最優。但對於各種治療方法的聯合模式、劑量設計、治療順序及間隔時間，現今仍缺乏大樣本量、長隨訪時間、多中心、前瞻性的隨機對照研究，故未來還需進行深入的探討。

4結語

對於CRVO-ME患者，無論是否為缺血型，一般推薦玻璃體腔注射糖皮質激素或抗VEGF藥物治療。現大部分學者認為玻璃體腔內注射0.7 mg Ozurdex是治療黃斑區灌注良好的非缺血型CRVO-ME的首選方法；第二種選擇為玻璃體腔注射1.0 mg TA，但因其單獨使用出現併發症的風險大，限制了其應用；再者即為玻璃體腔注射0.5 mg雷珠單抗及其他抗VEGF藥物。格柵樣光凝僅被推薦應用於黃斑缺血型CRVO-ME患者的周邊缺血區域治療。而對於周邊灌注良好的BRVO-ME患者考慮玻璃體腔內注葯（糖皮質激素或者抗VEGF藥物），有周邊灌注不足的患者需在無灌注區聯合激光光凝治療，激光光凝可降低因缺血導致的VEGF含量升高，進而減輕ME。

在臨床上，對於RVO的治療常忽略遠期的隨訪觀察，在未來的研究中，除了探索各種治療方式或者聯合治療的模式、劑量、順序、時間間隔等，以降低負擔、成本與注射風險外，還應注重觀察患者遠期的療效及可能出現的，如玻璃體積血、新生血管性青光眼、新生血管反覆出血等併發症的發生。

參考文獻略

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