IO原創 I 免疫檢查點抑製劑臨床應用的一般問題
編者按
自2014年起，免疫檢查點抑製劑（ICIs）治療開始大爆發，其原因就在於針對PD-1/PD-L1的兩種抑製劑相繼獲得批准用於晚期惡性黑色素瘤的治療。而在隨後的3年時間，PD-1/PD-L1抑製劑一舉拿下包括轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）、胃癌和肝癌等常見瘤種在內的多個適應症。這實際上也就宣告免疫檢查點治療在未來極有可能成為並列於傳統腫瘤治療模式如放療、化療或手術等的主流手段。
由於其強勁的發展態勢，ICIs治療不光在學術界颳起了一陣旋風，而且隨著媒體的廣泛報道也開始進入大眾視野，在某些國家如澳洲甚至被視為神葯。由於其進入臨床的時間較短，目前很多醫護人員（甚至包括腫瘤內科醫生）對ICIs的使用也知之甚少。
基於此，《IO治療時訊》特邀請了湖北省臨床腫瘤學會免疫治療（ESCO-IO）專家委員會委員、湖北省腫瘤醫院黎小兵博士對ICIs臨床應用的一些關鍵問題進行歸納總結，包括ICIs的「一般問題」、「特殊人群」和「實際問題」三個方面，今天發布的主題為「ICIs臨床應用的一般問題」。
腫瘤的治療牽涉層面甚廣，在新葯的臨床應用上我們再怎麼謹慎也不為過。而ICIs不僅是一種新葯，也代表了一種全新的治療模式。
由於作用機制新穎，其毒副反應也比較獨特，所以我們有必要在制定臨床決策前對這類藥物一般情況比如適應症、禁忌症和毒副反應等進行大致的了解，做到心中有數，有的放矢。
1
ICIs適應症
目前FDA批准且經NCCN指南推薦的ICIs的適應症為：晚期NSCLC、惡性黑色素瘤、經典型霍奇金淋巴瘤、轉移性腎細胞癌、泌尿上皮癌、轉移性頭頸部鱗狀細胞癌、默克爾細胞癌、晚期肝癌、晚期胃癌以及含有dMMR/MSI-H突變的結直腸癌或者其它實體瘤。
基於臨床研究所提供的數據，經NCCN指南推薦的瘤種有小細胞肺癌。與此同時，ICIs在其它腫瘤中的臨床數據也已經發表，如三陰性乳腺癌、卵巢癌、惡性膠質瘤、惡性胸膜間皮瘤、肛門癌等。
從臨床應用的深度來講，ICIs的使用已經從最初用於大部分瘤種的二線治療跨越至目前部分瘤種的一線治療（如PD-L1高表達的轉移性NSCLC、惡性黑色素瘤等 ），從針對大部分腫瘤的晚期治療跨越至針對少數瘤種的術後輔助治療（如ipilimumab 以及nivolumab用於III期惡性黑色素瘤的術後輔助治療），從單葯治療開始向聯合治療的模式轉變（如nivolumab聯合ipilimumab用於惡性黑色素瘤）。
基於此，我們可以看到，ICIs不僅是在廣度而且在深度上已經在臨床站穩腳跟，隨著臨床研究的不斷深入，這種趨勢還會繼續加大。
2
預測標誌物
作為一種新興的治療模式，儘管目前還存在很多未知的因素，但是一些關鍵問題，如尋找預測療效的標記物的重要性不言而喻。基礎以及臨床研究的數據表明，ICIs的療效與腫瘤微環境、腫瘤突變負荷（TMB）以及PD-L1（腫瘤細胞或者免疫細胞）的表達水平有關。
相比於前兩種因素，將PD-L1的表達水平作為篩查ICIs的潛在獲益人群顯然更為實在。
儘管目前臨床對PD-L1表達水平的檢測在很多方面，諸如檢測對象、截點值、檢測方法和判讀標準等存在不一致的現象，但是目前臨床研究的結論大致認為，相比於PD-L1低表達或者不表達的人群，PD-L1高表達的人群獲益更多。具體舉例來講，PD-L1表達水平≥50%目前為NSCLC使用ICIs的優勢人群，這部分患者一線使用ICIs的有效率高達50%，二線使用時其有效率也有約30%。
除了PD-L1作為療效預測的標記物被廣泛報道外，在最新的NCCN指南中也推薦在結直腸癌中出現錯配基因修復缺失（MMR）以及高度微衛星不穩定（MSI-H）的患者，使用ICIs的療效更高。因此，MMR、MSI以及PD-L1的檢測是指南推薦的與ICIs療效相關的三個預測標誌物。
其他的預測ICIs療效的標誌物也有報道，如腸道微生物菌群、年齡、新抗原、免疫表型評分等，但這些標誌物尚未通過臨床試驗獲得確證。
3
禁忌症
作為主要針對免疫系統的治療藥物，不難理解在臨床上合併免疫功能異常疾病的腫瘤患者很有可能不適用這類藥物。
事實上，在臨床試驗當中，諸如風濕性關節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡，甚至艾滋病、丙肝、乙肝感染者，以及需要口服激素維持治療的患者均被排除在外。
由於在臨床中，仍有一部分患者合併有這一類的疾病，考慮到這部分人群的治療需求，也有一些研究專門報道了合併此類疾病的患者使用ICIs的療效及毒副反應情況。
雖然每個研究的患者數量及存在區域差別，但是這些研究得出的結論大致一致，即這類患者使用ICIs時這些合併疾病的癥狀加重的風險在30%以上，早期的干預處理仍然可以控制PD-1/ PD-L1抑製劑所引起的免疫相關性不良反應。而在療效應用方面，ICIs對這類患者仍然有效。
因此，這類患者在使用時醫生應與患者進行充分溝通，應告知其合併疾病的癥狀有潛在的加重風險。
4
毒性
由於ICIs主要是通過釋放機體自身的免疫能力來發揮抗腫瘤作用，免疫細胞和免疫反應遍布全身，不僅腫瘤細胞受到攻擊，正常組織與器官也會受到攻擊，從而引起各種各樣的不良反應。
目前ICIs臨床毒副反應主要為皮膚反應、免疫相關性肝炎、腸炎、腎炎和內分泌毒性等（如甲亢、甲減）。
但ICIs的毒性也可能致命，即使這類毒性發生率不高。一旦發生嚴重的不良反應，首先是立即停葯並給予大劑量的激素進行治療，這些患者很有可能無法再繼續使用這類藥物。在所有這些嚴重的免疫不良反應中，目前報道最多的為免疫相關性肺炎。雖然其臨床分類複雜，表現各異，但是幸運的是若早期發現仍有逆轉之可能。
2017年ESMO在Ann Oncol雜誌發表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》。美國腫瘤免疫治療學會隨後在2017年11月在JITC雜誌上發表了《SITC免疫檢查點抑製劑相關的毒性管理專家共識》，已由CSCO免疫治療專家委員會翻譯小組翻譯發布。這兩部指南的推出，將有效指導醫護人員和患者提高識別、報告和管理器官特異性毒性的認識和能力。
如上所述，免疫治療發展迅速，帶來的問題也不少。我們也應當意識到，正如目前越來越多的觀點認為PD-L1表達很可能具有動態性一樣，我們也必須對這些一般情況進行動態性的「檢測」。但是，萬丈高樓平地起，我們只有在此基礎上不斷更新知識，加強交流與學習，才能更好的讓免疫檢查點治療為我所用。
黎小兵
主治醫師，腫瘤學博士
現為湖北省臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會委員，湖北省免疫學會生物治療專業委員會委員， 腫瘤科普公眾號「癌之說」創始人。已發表多篇SCI論文，獲得抗腫瘤新藥專利一項，參與多項國家級及省級課題。主要研究方向為腫瘤的免疫及靶向治療。
供稿 I 黎小兵；編輯 I 王俊
參考文獻
組稿 I 黎小兵；編輯 I 王俊
精彩鏈接
TAG:全球大搜羅 |