利尿劑的作用需要重新評估嗎？
最近發表的SPRINT和EMPA-REG Outcome試驗與ALLHAT和HYVET試驗有什麼共同之處嗎？
這四項試驗都已證實，無論是對高危的高血壓患者（ALLHAT、SPRINT）還是高齡老年高血壓患者進行降血壓治療（HYVET），或是對2型糖尿病患者使用腎臟鈉/葡萄糖共轉運蛋白抑製劑治療（EMP-REG 試驗），在心血管發病率和死亡率方面均有顯著的臨床獲益。
這些試驗另一個共同的結果是，都報告了因心力衰竭引發的住院和死亡均顯著減少。
第三個共同點是，利尿劑或像SGLT-2之類有利尿作用的藥物可能在心力衰竭死亡率和/或住院率減少方面起到一定的積極作用。
ALLHAT 試驗
在ALLHAT試驗 （抗高血壓和降脂治療預防心臟病發作試驗）的主要目的是確定鈣離子通道阻滯劑（CCB）或血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）是否比利尿劑氯噻酮更有效預防冠心病（CHD）。
與CCB和ACEI相比，儘管氯噻酮有略顯強效的降低血壓作用，但這些治療對主要結局和全因死亡率的影響沒有差異。
不過，與利尿劑治療組相比，CCB治療組患者心力衰竭的風險增加了38%，ACEI治療組則增加了19%。
總之，在接受利尿劑治療或ACE抑製劑治療的組中都觀察到最低的心力衰竭住院率和死亡率，而利尿劑組的減少比例更大（儘管沒有顯著性）。
即使把ALLHAT試驗的局限性考慮在內，這些數據仍舊錶明，利尿劑能非常有效的減少因心力衰竭引發的住院和死亡風險。
HYVET 試驗
HYVET試驗（高齡老年高血壓患者試驗）的主要目的是評估治療80歲以上高血壓患者是否有益於預防腦卒中。
入組的患者隨機接受利尿劑吲達帕胺（緩釋劑型，1.5 mg）或相應的安慰劑。如血壓要達到
主要研究終點為致命性或非致命性腦卒中。除了能顯著減少30%的致命性或非致命性腦卒中以及減少21%的全因死亡之外，該試驗最引人注目的發現是，可以減少64%的心力衰竭風險，這個發現讓試驗提前結束。
儘管在研究結束時，積極治療的患者中只有25%單獨服用了吲達帕胺，但這個結果再次強調了利尿劑無論是單獨使用或是聯合血管緊張素系統阻滯劑（RAS）使用，其在預防心力衰竭方面都有潛在的臨床獲益。
SPRINT 試驗
SPRINT試驗（收縮期血壓干預試驗）的目的是在有心血管事件高危風險但無糖尿病的高血壓患者中，評估可減少心血管發病率和死亡率的最合適的收縮壓目標。入組患者的收縮壓>130 mmHg。
患者被隨機設定一個收縮壓
該研究推薦使用的藥物種類有：噻嗪類利尿劑（氯噻酮被推薦為一線藥物）、髓袢利尿劑（用於有慢性腎臟疾病的受試者）、β-腎上腺素受體阻滯劑（對於有冠心病的受試者）。
為了達到預先設定的目標，在某些患者中，應該可以使用利尿劑至收縮壓達到120~140 mmHg之間，而在另一些收縮壓目標被設定為
因此，在更低目標組中，利尿劑的處方量增加了24%。相比之下，CCB、β-受體阻滯劑和RAS阻滯劑的處方量分別增加了21.5%、10%和22%。
在最新一次的隨訪中，強化治療組中，76%的患者接受了RAS阻滯劑、67%接受了利尿劑、57%接受了CCB、41%接受了β-受體阻滯劑的治療。
研究結果表明，在強化治療組患者中，死亡率和主要心血管事件風險降低了25%，但對腦卒中、心肌梗塞或急性冠狀動脈綜合征沒有顯著影響。
然而有趣的是，50%的主要終點歸因於心力衰竭的發生。儘管強化治療組中的大多數患者同時接受利尿劑和RAS阻滯劑治療，人們或許會問，利尿劑強化治療的增加如何成為減少死亡率和心力衰竭發生率的決定因素。
正如在HYVET試驗中所觀察到的，似乎是利尿劑和RAS阻滯劑的聯合使用對預防心力衰竭的發生有重要作用。
EMPA-REG Outcome 試驗
最近期發表的是EMPA-REG Outcome試驗（恩格列凈對2型糖尿病患者心血管結局和死亡率影響的試驗），目的是評估在有心血管事件高危風險的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑製劑恩格列凈與安慰劑組相比，對心血管發生率和死亡率的影響。
主要終點是由心血管死亡、非致死性心肌梗死（不包括無癥狀的心肌梗塞）或非致死性腦卒中組成的一個複合終點。
該研究首次證實了可顯著減少2型糖尿病患者的全因死亡和心血管死亡的風險（風險比分別為0.62和0.68，P
不過，恩格列凈對腦卒中、心肌梗死和冠心病事件均無影響。減少死亡率與是否使用降壓藥、利尿劑或RAS阻滯劑（80%的患者使用RAS阻滯劑，42%的患者使用利尿劑）以及糖尿病控制都無關係。
本研究最顯著的特徵是減少了因心力衰竭而住院的風險。因為該試驗中的主要心血管事件是心力衰竭。
SGLT-2抑製劑被認為不是經典利尿劑，但其的確對腎功能有影響，有滲透性利尿作用。腎單位近端小管中葡萄糖重吸收的減少和由此產生的持久性糖尿導致了尿量的增加，還可能導致尿鈉排泄的增加，儘管後者從未被證實過。
不管怎樣，在EMPA-REG試驗中，使用SGLT-2抑製劑與血細胞比容增加4.8%~5%有相關性，這一結果表明血液濃縮，而且收縮壓和舒張壓均有下降。
恩格列凈對血壓和利尿以及尿鈉排泄的影響，可能會通過利尿劑強化治療而減少心力衰竭住院。
另一種代謝假說用於解釋SGLT-2抑製劑對心力衰竭的益處，但還有待檢驗。在美國心臟病學會最近一次的大會上，公布了CVD-REAL的研究結果。
這項研究包括了150,000名使用SGLT-2抑製劑的患者和同樣數量未使用SGLT-2抑製劑的患者。
結果證實了此類治療糖尿病藥物對預防心力衰竭住院（-39%）和全因死亡（-51%）都有重要的作用。該研究還證實了這是一一類藥物的效應。
總結
這些來自不同的心力衰竭高危人群的研究結果表明，利尿劑在預防因心力衰竭死亡和住院方面，可能起到了重要作用。
歐洲心力衰竭指南推薦利尿劑只能用來緩解充血性癥狀和體征。不過一項Cochrane薈萃分析表明，在慢性心力衰竭患者中，與安慰劑相比，髓袢利尿劑和噻嗪類利尿劑可減少死亡和心力衰竭惡化的風險。
歐洲心臟病學會（ESC）在其最新的心力衰竭指南中已經介紹了在2型糖尿病患者中使用恩格列凈來「預防或延緩心力衰竭的出現和延長生命」的可行性。
因此，根據這些在心血管高危患者中進行的最新研究，利尿劑在預防心力衰竭及其併發症方面的作用或許應該被重新評估。
翻譯：聚焦高血壓編輯部
審校：盧永昕 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
Source ：Burnier, M., K. Narkiewicz, and S.E. Kjeldsen, Prevention of heart failure mortality and hospitalizations in SPRINT, EMPA-REG, ALLHAT and HYVET: are diuretics the clue? Blood Pressure, 2017. 26(4): p. 193-194.
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