自閉症基因探秘，只為來自星星的你——專訪中科院神經科學研究所仇子龍博士

葯明康德/報道

38歲的倫敦作家Daniel Tammet出生時即表現出原因不明的癲癇癥狀，直到25歲才被確診為自閉症譜系的阿斯伯格綜合症(Asperger Syndrome)。但這卻註定不是傷害的詛咒，而是天才的贈禮。成長於大家族之中的Daniel Tammet竟然克服了先天神經系統異常，展現出驚人的記憶和聯想天賦！他掌握超過10種語言，能「看見」上萬個數字在大腦中與彩圖相連，可在大腦中心算超過100位數的運算，甚至通過1周強化訓練掌握冰島語；更重要的是，他還擁有著基本正常的社交能力。這無疑是一個令人振奮的故事。

▲自閉症天才Daniel Tammet（左） 被英國人稱作Brain Man；張純如（右）36歲時開槍自殺，其幼子患有自閉症

然而我們卻還要說一個令人揪心的故事。美國華裔作家張純如在代表作《南京大屠殺(The Rape of Nanking)》問世後，成為用生命照亮歷史的英雄。但寫作主題的殘忍卻讓她把傷痛留給自己：高強度工作導致作息紊亂，披露日本二戰罪行更帶來右翼暗殺威脅，盛名之下的年輕作家逐步陷入抑鬱。但壓垮駱駝的最後一根稻草，是張純如兩歲的兒子被確診為自閉症譜系中的阿斯伯格綜合症，不堪重負的才女36歲時飲彈自盡，扔下幼子、撒手人寰。多年之後，其夫表示孩子的康復進程不斷出現反覆。

所以，自閉症究竟是字面意義表達的心理問題，還是無法治療的神經系統遺傳疾病，甚至是有望康復且帶來超常智商的可逆癥狀？數十年來中外自閉症確診比率在幼兒人群中快速上升，但許多人仍對該疾病存有疑惑甚至誤解，而自閉症病因探尋和治療手段的發現之路也的確任重道遠。中科院神經科學研究所的仇子龍研究員作為國內自閉症基礎科學研究的代表，闡述了多個自閉症相關基因調控神經發育的分子機制，其團隊建立的靈長類動物自閉症模型入選科技部「2016年中國科學十大進展」與中國科協「2016年中國生命科學十大進展」，為自閉症神經機理研究和治療手段開發奠定了堅實基礎。

來自星星的孩子：我的神秘連接組

葯明康德：自閉症患兒的發病原因、癥狀以及康復進程差異很大，所以人們對該疾病的理解可能大相徑庭。請您介紹一下自閉症的研究歷史和基本癥狀。

仇子龍博士：自閉症也稱孤獨症，是一種非常嚴重的神經元突觸異常疾病。上世紀30-40年代，奧地利醫生Hans Asperger和美國醫生Leo Kanner分別發現並描述了自閉症患兒人群。然而自閉症（Autism）的命名，卻容易被誤以為是後天教養所造成的性格問題。事實上自閉症成因的爭論也走過漫長曲折的過程，二戰後美國自閉症兒童確診量迅速上升，不少全職媽媽被指責為孩子患病的推手，還被貶低為「冰箱母親」。直到1969年Leo Kanner醫生首次在自閉症大會上確認，患兒發病與家教沒有因果關聯。

目前自閉症被限定為幼年發病的精神科疾病，患兒共同癥狀包括行為刻板、語言能力不全和社交障礙。因為與外界缺乏交流，人們認為這些孩子似乎不願理解人類語言，只能沉浸在自己的世界裡，他們也因此被稱作「星星的孩子」。其實自閉症患兒還可能表現出運動、智力、情感障礙，甚至還可能伴有癲癇、脆弱X染色體綜合症等遺傳病。

人們對於自閉症的好奇，還源於少數患者能夠康復性獲得不同程度的社交能力，並培養出數字、記憶、音樂、美術等領域的出眾才華。這些患者通常被確診為自閉症中的輕症亞型——阿斯伯格綜合症（即得名於自閉症發現者之一Hans Asperger），然而只有少數阿斯伯格綜合症患者具有高功能的天賦，並被稱作天才/學者症候群（Savant Syndrome）。相反，被確診為自閉症其他亞型的患兒，則表現出更為嚴重、廣泛的神經發育障礙，有不少人甚至出現嚴重的智力落後。

▲達斯汀·霍夫曼（左）在《雨人》中扮演男主角。角色原型為自閉症天才Kim Peek，可一字不漏記憶近萬本書籍，其天賦隨年齡增長毫無衰減。

葯明康德：神經退行性疾病患者腦組織結構病變已經比較明確，自閉症的病因研究與診斷方式有哪些特點？

仇子龍博士：在腦疾病領域，我們已經發現了神經退行性疾病以及感染源明確的朊病毒疾病。然而包括精神分裂、抑鬱症、自閉症等精神科疾病的病因探尋卻充滿挑戰，多數患者腦部掃描結果正常，難以觀察到器質性腦組織病變，更無法找到作為明確病因的生物診斷標誌物。所以目前國內外診斷自閉症仍然停留在行為學問診，疑似患兒只能通過父母來填寫問卷調查，然後臨床醫生依靠經驗和相關檢查數據來判斷。不可否認，其診斷可能存在主觀和滯後性。

引起自閉症的直接原因，目前已經明確認為基因突變破壞神經元突觸的可塑性，從而導致神經環路異常。人腦包含上百億個神經元，每個神經元可形成上千個突觸，從而組成億兆級的神經環路網路。目前已經有專門針對神經網路研究衍生而出的神經元連接組學（Connectomics），有的科學家直接喊話「我就是我的連接組」。由此可見突觸對於智商情商發育和整體生理功能的重要性，一旦幼兒的神經元突觸可塑性被影響甚至破壞，就可能出現自閉症等神經發育疾病。

導致自閉症相關基因突變的因素仍有多種假設：遺傳、免疫、圍產期子宮內外環境等等。現在科學家已經發現了上百個與自閉症相關的基因突變，並且在小鼠實驗階段已經發現了一些有望恢復大腦突觸可塑性的藥物。因此對於疑似患兒的全基因組測序和全外顯子測序，有利於該疾病的診斷與對症治療，目前美國和歐洲已經收集了上萬例自閉症患兒的樣本基因，我們團隊也正與葯明明碼（WuXi NextCODE）合作建立中國自閉症全外顯子測序資料庫，以推進中國自閉症遺傳學研究。

▲西方童話《Goldilocks and The 3 Bears》：金髮女孩闖入棕熊家，從三隻小熊的用品中，選擇了尺寸和口味最適合自己的床、椅、食物。

神經系統基因森林中的「金髮女孩」

葯明康德：西方童話《金髮女孩與三隻熊》衍生出了「金髮女孩法則」，表示恰到好處的參數對於維持體系穩態至關重要，該原則也被用於多門學科的術語描述。有科學家就將自閉症相關基因MeCP2稱作神經系統中的「金髮女孩」，該基因也是您重點研究的課題之一，請您談談這個基因的特別之處。

仇子龍博士：1992年愛丁堡大學Adrian Bird博士發現了MeCP2基因編碼的蛋白，這種蛋白可以與單個被甲基化的DNA片段發生相互作用，以及直接招募轉錄抑制因子而關閉基因表達，從而調控神經元突觸功能。1999年神經科醫生Huda Zoghbi博士發現，如果MeCP2基因缺失，會導致女童患上瑞特綜合症（Rett Syndrome），該疾病過去也被列為自閉症家族譜系亞型之一：患兒大多終身在輪椅度過，而且沒有語言和認知能力，比典型自閉症患兒的情況更嚴重。Huda Zoghbi博士之後還發現MecP2基因如果出現拷貝數增倍（Copy number variation，基因拷貝數突變），則會導致男童發生嚴重的自閉症。由此可見MeCP2基因編碼的蛋白，在人腦神經系統必須保持精確的含量，缺失與增多都不行。

▲MeCP2蛋白在細胞內發揮多種功能（圖片來源：《Neural Plasticity》雜誌）

葯明康德：如果說人體是一台精密的儀器，大腦就是它的中央處理器。許多特定基因表達的在神經系統中都是不可或缺、過猶不及，那麼除了MeCP2基因，人腦中是否還有其他這樣的「金髮女孩」？

仇子龍博士：人體第15號染色體的UBE3A基因，表達的是泛素連接酶E6AP，該蛋白如果與人類乳頭瘤病毒HPV表達的E6AP蛋白、以及大名鼎鼎的P53蛋白結合，則會降解人體內多種抑癌蛋白，從而導致癌症發生。但是在神經系統中，UBE3A並未與病毒結合，而是發揮了調控神經發育與突觸可塑性的重要功能。如果UBE3A基因缺失，會引起一種嚴重的神經發育性疾病——天使綜合症，該疾病患兒可表現為嚴重智障甚至癲癇等大腦異常放電癥狀，雖然生活難以自理卻終身帶著可愛的笑容，因此得名天使綜合症。而且，近年研究者還發現如果該基因發生拷貝數增倍，則會導致自閉症發生。

此外科學家還發現了一種需要保持精確劑量的蛋白，即DYRK1A基因表達的蛋白。該蛋白對神經元突觸生長、樹突棘和皮層發育非常重要，相關基因位於第21號染色體。當幼兒體細胞帶有三條21號染色體就會出現唐氏綜合症，而DYRK1A基因正位於導致唐氏綜合症的染色體關鍵區域。此外阿茲海默病等其他神經系統疾病患者體內，也已經觀察到DYRK1A基因表達的蛋白上調。相反，如果DYRK1A基因表達的蛋白功能缺失則會導致自閉症。我們團隊與波士頓兒童醫院合作，在自閉症病人群中篩查到該基因的的9個錯義突變；並通過構建突變型Dyrk1a質粒，對其在細胞生長、皮層發育等過程中的功能進一步研究，還發現兩個無義突變會導致DYRK1A蛋白的功能缺失，相關成果也發表在《Molecular Psychiatry》雜誌上。

▲轉基因食蟹猴（圖片來源：仇子龍課題組）

實時動態神經網路成像：天才食蟹猴會出現嗎？

葯明康德：您最為重要的研究成果之一，便是在全球範圍內構建了非人靈長類自閉症模型。請談談您進行這項實驗的契機和過程。

仇子龍博士：自閉症研究與多數科學實驗一樣，主要的模式動物採取轉基因老鼠。然而利用嚙齒類來研究高級哺乳動物的神經系統功能異常，顯然困難重重。於是我們希望利用食蟹猴來建立自閉症模型，建立全新動物模型的挑戰很大，團隊之前對於靈長目動物實驗要點了解有限。所以這項研究參與的人數很多且持續五年以上，《自然》論文發表之前稿件修改了整整六輪，我們被要求不斷增加對實驗動物的觀察內容，創下了神經科學研究所的多項紀錄。

通過向相關專家了解食蟹猴的行為觀察模式設計，我們進行了非常細緻頻繁的檢測，從而確證了MeCP2轉基因猴確實存在社交行為異常。它們具備簡單的認知行為能力，但是複雜行為認知則有較大障礙，並且有持續轉圈、偏執於某種選擇、不願與同伴玩耍等現象。實驗過程中一隻轉基因猴意外死亡，所以通過解剖我們明確其大腦已特異性地表達了外源基因。但最讓人震驚的結果，是第二代轉基因猴攜帶的外源基因只有親代半數不到，但自閉症樣表型依然很強。

▲人腦連接組高解析度圖片（圖片來源：NIH資助項目「人類連接組計劃」官網）

葯明康德：多年來除了自閉症的基礎研究，您還積極進行該疾病相關的科普和公益活動。請您結合自己和經歷，談談對於該疾病治療的展望。

仇子龍博士：我最初主要從事神經電調控基因表達的基礎研究工作，在美國時第一次見到過瑞特綜合症患者時，為她們幼小病弱的生命扼腕，所以開始接觸自閉症譜系及相關神經發育疾病的研究。引發自閉症的基因突變位點眾多，比研究單一分子信號通路更有挑戰；另一方面自閉症在中外發病率和確診率不斷上升，成為廣泛影響全球幼兒人群健康的重要疾病，所以我們更有義務從發病機制和治療方向去解答該疾病的未解之謎。

多年來我一直積極普及該疾病相關的研究歷史和基因科學知識，每年我還會參加慈善組織舉辦的自閉症兒童藝術活動。同時我也和不少自閉症兒童的家庭成了朋友，我更要求課題組中所有同學，都積极參加自閉症兒童康復組織的志願者活動。現在關於自閉症的基因研究和藥物研發靶點雖然有一些突破，但總體而言還缺乏安全特效的治療手段，所以我們必須針對每個患兒制定個體康復計劃，並且借鑒西方經驗，在官方和社會層面給予患兒更多的關愛與尊重。這些星星的孩子同樣享有教育和其他權益，而且事實證明很多人是可以被教育的。

▲自閉症兒童少年的繪畫作品

我認為神經生物學最大的挑戰，是我們仍然沒有明確大腦工作的原理。目前科學家僅僅描繪了秀麗隱桿線蟲的靜態神經網路，然而靜態網路與實時動態網路之間、單細胞原蟲和靈長目的神經系統之間，都存在著天壤之別。

現在科學家已經可以通過光遺傳學等手段，了解小鼠在活動中的特定神經網路狀態。最近我們團隊與華中科大駱清銘、龔輝教授團隊合作發表的《PNAS》論文，介紹了一種基於全自動顯微成像方法的全腦定位系統，在單細胞水平解析了全腦內膽鹼能神經元的定位分布，和基底前腦膽鹼能神經元的精細形態結構及投射圖譜。乙醯膽鹼能神經元通過其廣泛的軸突纖維投射釋放乙醯膽鹼，調控皮層、海馬和皮層下核團的神經活動，參與運動、睡眠以及情感與記憶等多種功能。但這些都只是起點，我希望未來能夠實時觀察人體進行生理活動時的大腦細胞水平電活動，了解大腦區塊活躍的動態圖譜，從而發現基因突變造成神經環路異常的因果關係，為那些星星的孩子們帶來更多康復的希望。

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