Nature：挑戰常規！不是α-Klotho蛋白，而是FGF23蛋白才具有抗衰老功能

在一項新的研究中，來自中國溫州醫科大學、美國紐約大學醫學院和德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員解析出一種被稱作α-Klotho的蛋白的分子結構，以及它如何協助傳遞一種延緩衰老的激素信號。相關研究結果於2018年1月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling」。論文通信作者為溫州醫科大學生物醫藥協同創新中心主任李校堃（Xiaokun Li）教授和紐約大學醫學院生物化學與分子藥理學系教授MoosaMohammadi博士。

圖片來自Nature, doi:10.1038/nature25451。

這項研究駁斥了一項存在了20年的猜測---以紡織生命之線的希臘女神Klotho的名字命名的α-Klotho蛋白是一種重要的抗衰老激素。相反，這些研究結果將這種功能歸因於成纖維細胞生長因子23（FGF23），並且解釋了α-Klotho如何協助FGF23介導它的抗衰老作用。

早在1997年的研究就已表明，經過基因操縱缺乏α-Klotho或FGF23小鼠過早地衰老，包括早發性心血管疾病、癌症和認知下降。通過首次研究包括FGF23、它的受體蛋白（FGFR）和α-Klotho在內的一組相關蛋白的結構，當前的這項研究推翻了α-Klotho獨自地作為一種長壽因子發揮作用的主流觀點。

Mohammadi說，「通過證明α-Klotho本應該保護器官的所有方式都來自它協助FGF23信號的能力，我們進一步揭示了衰老的根本原因。我們新的結構數據也為設計能夠根據需要激活或阻斷FGF23/α-Klotho信號的新型試劑鋪平道路。」

從結構上解決抗衰老之謎

為了解析出這組相關蛋白的原子結構，Mohammadi及其同事使用了X射線晶體衍射分析技術。他們首先誘導FGF23激素與它的受體蛋白（FGFR）和α-Klotho一起從溶液中沉澱出，並形成成堆的重複地且有序地排列的晶體。他們隨後讓這些晶體接受X射線照射，並使用衍射圖案來計算這些蛋白的原子結構。

這項新的研究首次提供證據證實FGF23僅通過與α-Klotho、它的受體和硫酸乙醯肝素溶液中的另一個搭檔形成複合物才能夠給細胞發送信號。已知由骨細胞產生的FGF23激素通過血流到達其他器官中的細胞內，在那裡，它通過結合和激活它的受體來傳遞它攜帶的信息。這種新解析出的複合物結構揭示出α-Klotho如何將FGF23結合到它的受體上，並且具有足夠的韌性來激活它。

這項研究還揭示了腎臟疾病如何導致心肌組織異常增厚。心臟肥大是由高血壓和糖尿病等疾病導致腎小管受損的患者的主要死亡原因。當受損的腎小管不再能夠充分地移除尿液中的磷酸鹽時，FGF23升高以便努力控制血液磷酸鹽水平，這部分上是通過控制維生素D水平來進行的。一種流行的猜測是非常高水平的FGF23導致心臟肥大，但這個理論仍然存在爭議，這是因為心臟組織沒有α-Klotho，而如果FGF23要傳遞信號，那麼它必須存在。

過去的研究已表明最為人所知的α-Klotho形式是固定的，即結合到腎小管、甲狀旁腺和某些大腦區域中的細胞表面膜上。接著科學家們了解到，α-Klotho蛋白從細胞表面延伸出來的一部分，即胞外結構域，能夠被切斷併流入循環的體液中，因而可能能夠到達心臟。然而，早期的證據提示著脫落下來的αKlotho不能作為FGF23的輔助受體。這項新的研究將這些觀察結果整合在一起，證實循環α-Klotho確實能夠像它的膜結合形式那樣發揮功能，能夠讓FGF23傳遞信號。

這些研究人員說，他們的發現將引髮針對腎臟疾病的另一輪藥物開發競賽。Mohammadi已證實，FGF23激素中的一個關鍵部分（它的C-末端尾肽）當被注射到小鼠中時，與完整的FGF23進行競爭，從而減少它的信號傳遞並阻止心臟肥大。此外，他們已在設計基於這些新發現的蛋白結構改變FGF23/脫落α-Klotho信號的新型分子。

這項研究也提示著，一種相關的蛋白，即β-Klotho，作為一種輔助受體協助FGF21（一種與FGF23相關的激素）傳遞信號。FGF21通過發送讓血糖和脂肪酸保持平衡的信號來發揮功能，這對糖尿病和肥胖症產生影響。

參考資料：Gaozhi Chen, Yang Liu, Regina Goetz et al.α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling. Nature, Published online:17 January 2018, doi:10.1038/nature25451

Cell：細胞治療領域觀察者

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！