葉酸與食管癌 補葉酸嗎？怎麼補？

食管癌是消化系統的惡性腫瘤，中國作為食管癌的高發區，主要以食管鱗癌為主，並被我國衛生部確定為十大特色腫瘤之一。近年來，多項研究表明，葉酸與食管癌的發生關係密切。

葉酸的化學結構和來源

葉酸是一組化學結構相似、生化特徵相近的化合物的統稱，由蝶啶、對氨基苯甲酸和一個或多個谷氨酸結合而成，是人體必須的B族維生素。因人體自身不能合成，需經攝入富含葉酸的食物或營養補充劑補充。葉酸廣泛分布於綠葉蔬菜、柑橘類水果、穀物和豆類製品中，動物肝、腎、肉及蛋黃、魚鮭和乳汁中也含有豐富的葉酸。此外，酵母等微生物中也含有大量葉酸。天然食物中的葉酸含有一個或多個谷氨酸，膳食中大約3/4的葉酸是以多谷氨酸葉酸式存在的。多谷氨酸葉酸不易被小腸直接吸收，必須經小腸粘膜細胞分解為小分子的單谷氨酸葉酸後才能被吸收，其生物利用率為50%。不同於天然葉酸，強化食品或增補劑中的葉酸是單谷氨酸葉酸，強化食物中葉酸生物利用率為85%，增補劑葉酸生物利用率100%。

葉酸的生理功能

葉酸被吸收後，在抗壞血酸和還原型輔酶Ⅰ參與下，轉變為具有生物活性的四氫葉酸，經門靜脈循環被送入肝臟，經甲基化後多以甲基四氫葉酸的形式存在於肝臟和門靜脈循環內。經機體吸收的葉酸以多種輔酶形式參與體內一碳單位的轉移，對嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白質的生物合成以及細胞的分裂和生長具有重要作用，保證了人體神經系統的正常發育，故此，妊娠期母體缺乏葉酸會增加子代神經管畸形的發生率。

此外，Denny等提出當母體缺乏葉酸時，同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)蓄積，蛋白質同型半胱氨酸化致使形成新自身抗原的形成也會增加神經管畸形的發病風險。葉酸作為同型半胱氨酸代謝的必需輔助因子，還可降低心、腦血管疾病的發生率。發現葉酸對腦梗死的發生具有保護作用。多項研究表明葉酸可以改善血Hcy水平，如葉酸對高Hcy血症阿爾茨海默病及H型高血壓有顯著的輔助療效。鑒於高Hcy血症對胚胎有影響，妊娠期補充葉酸有利於孕母減少妊娠併發症，並改善妊娠結局。

雖已證實葉酸具有抗氧化應激的作用。但關於其作用機制尚不明確。Cheng等經細胞實驗發現葉酸可經ERK1/2/NOX4/ROS通路防止缺氧誘導的血管內皮細胞凋亡及細胞損傷，Huang等還發現葉酸可通過抑制PI3K/Akt/HIF-1α通路減弱缺氧誘導的炎症反應。此外，Shi等經動物實驗發現葉酸可調控NF-kappaB、Nrf2、MLCK基因的表達，葉酸缺乏時，魚的腸道免疫力及抗氧化能力下降，細胞間的緊密連接受損。

葉酸和DNA甲基化

DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosly methionine，SAM)為甲基供體，將甲基轉移到特定的鹼基上的過程。DNA甲基化所需的甲基可經葉酸代謝通路提供，葉酸缺乏或代謝障礙會影響一碳代謝和甲硫氨酸循環，造成DNA合成、修復和甲基化異常。DNA甲基化參與細胞增殖、凋亡及分化等多個生物學過程，DNA甲基化水平改變時，細胞的增殖、凋亡等可發生異常改變。

已有研究表明低葉酸狀態或葉酸低攝入會減少甲基化過程，當癌基因去甲基化，基因表達被激活，可導致細胞癌變。反之，葉酸濃度的增加會增加基因啟動子甲基化，下調基因表達，抑癌基因啟動子區高甲基化致使基因沉默，干擾基因的正常轉錄，影響基因的正常表達，從而引起細胞的異常增殖，亦會導致腫瘤的發生。此外，其他腫瘤相關基因的甲基化異常，也會促發基因突變，誘導細胞惡變。相關動物實驗研究中發現，高葉酸攝入可以改變DNA甲基化水平，並降低患胃癌的風險。另有流行病學調查顯示，葉酸代謝通路中輔酶基因的多態性影響患食管癌和胃癌的風險。綜上所述，葉酸可能通過改變DNA甲基化水平影響腫瘤的發生、發展，這種關係受葉酸代謝酶基因的多態性的影響，但其具體的機制通路及有效劑量尚不明確，有待深入研究。

葉酸與食管癌

我國是食管癌高發區，食管癌居高不下的死亡率，嚴重威脅著我國人民的健康與生命。食管癌的發生、發展與多種內外因素有關。近年來，雖有多項研究表明葉酸攝入與食管癌的發病率相關，但有關其確切關係的結論仍未達成一致。

葉酸和食管癌的人群研究

近十多年以來，不斷有研究表明葉酸應作為食管癌的保護因素，其水平與發病風險呈負相關。2002年，Chen等對食管腺癌和胃癌患者的飲食結構進行統計調查分析發現，飲食中富含葉酸的水果蔬菜可以降低食管腺癌的發病風險，反之，大量的肉類攝入提高患病風險。之後，Aune等歷時8年病例對照研究(3539例癌症病例，2032名對照者)發現高膳食葉酸的攝入可降低患大腸癌和食管癌的風險。

與Aune等在烏拉圭所獲得的病例對照研究結果一致，郝婷等在我國的新疆托里縣(我國食管癌高發區，發病率高達155.9/10萬，遠高於該縣其他民族22.13/10萬和全國平均水平14.95/10萬)，利用24h膳食回顧法對234名哈薩克族居民(食管癌組84例，對照組150例)的營養素攝入情況進行調查，發現哈薩克族食管癌患者的葉酸攝入量偏低，並測定其血清葉酸水平，結果提示血清葉酸水平低時患食管癌的風險高。

支持血清葉酸濃度與食管癌的發病風險呈負相關這個結論的還有安徽醫科大學耿欣燕所做的病例對照研究，數據顯示食管癌組的血清葉酸濃度明顯降低，提示血清葉酸缺乏可能是食管癌的發病因素之一。除此之外，對2005年至2014年間，在CNKI及PubMed上公開發表的有關葉酸和食管癌的文獻做了meta分析之後，所得結果與上述研究一致，葉酸水平與食管癌發病風險呈負相關，可能是食管癌的保護因素。而在食管癌的預後方面，Lu等對125名行食管切除術的食管癌患者進行隨訪，發現高葉酸攝入的患者的預後優於低葉酸攝入的患者，死亡率有所降低。

雖然有多項研究結果支持葉酸水平與食管癌的發病風險呈負相關，但仍有學者提出爭議

Freedman等首次通過組群分析了基於美國退休者協會的大型隊列研究，發現雖然葉酸的低攝入會增加患食管鱗癌的風險，但高劑量的葉酸攝入並未產生保護作用，且煙酸、VB、VB12的攝入也與食管癌的患病風險無關。巴雷特食管被認為是食管癌的癌前病變，會增加食管腺癌的發病風險。

另一個來自美國人群的病例對照研究發現葉酸總量及從食物中攝入的葉酸量與巴雷特食管呈負相關，而服用葉酸補充劑與巴雷特食管不存在明顯關係。為明確葉酸與食管癌的關係，Ibiebele等將葉酸按來源進行了區分，並分別評估，發現攝入富含葉酸的食物，即天然葉酸可降低患食管腺癌的風險，而葉酸補充劑的攝入可能會增加伴不典型增生的巴雷特食管及食管腺癌的患病風險。對於以上不同的研究結果，我們應考慮到不同國家地區的人民，其葉酸及其他B族維生素的攝入來源不同，營養狀況也不同，且各研究中對葉酸水平高低的定義各異，如Ulrich所說，在最低和最高的致癌劑量之間，應有一個最佳抑癌劑量。我們需在不同種族、地域中進行設計嚴謹的大樣本觀察性研究以進一步明確葉酸與食管癌之間的確切關係並探求其劑量效應關係。

隨著社會的發展，人們膳食習慣及生活方式的改變，食管癌居高不下的發病率及致死率引起人們不斷關注。葉酸作為人類必須的營養物質之一，不僅參與DNA的合成、修復，還可作為甲基供體，通過改變DNA和蛋白質的甲基化水平影響基因表達，促進食管癌的發生、發展。

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