腫瘤治療：讓癌細胞「瘦瘦身

iNature： 前列腺癌細胞中線粒體可以通過丙酮酸脫氫酶複合物（pyruvate-dehydrogenase complex, PDC） 來調控細胞內脂質（fatty acids or lipids）的合成，靶向抑制PDC減少細胞內脂質（fatty acids or lipids）的合成，讓腫瘤細胞「瘦身」後，可以抑制腫瘤細胞生長。

多年以來，科學家試圖了解腫瘤細胞增殖的調控機制：就像汽車需要燃油和電力來推動引擎一樣，腫瘤細胞需要從外界攝取或者自身合成代謝產物來支持細胞生長和增殖。至今，腫瘤細胞快速增殖所需代謝產物仍是待解之謎，成為生命科學研究的熱點前沿。

1月16日，國際著名權威刊物《自然·遺傳學》（Nature Genetics，IF 27.959）在線發表了瑞士義大利語大學的腫瘤研究所（OncologicalResearch Institute, University of Italian Switzerland, USI）Andrea Alimonti教授領導的課題組題為「Compartmentalized activitiesof the pyruvate dehydrogenase complex sustain lipogenesis in prostate cancer」的研究論文，該研究發現了調控腫瘤細胞代謝和生長的新機制，提示讓腫瘤細胞實現「瘦身」，可以達到抑制腫瘤生長的效果。

丙酮酸脫氫酶複合物示意圖

來源於網路

早在20世紀初，由諾貝爾醫學獎獲得者OttoWarburg提出的理論認為，腫瘤細胞在不改變自身線粒體代謝的前提下，通過攝取和代謝更多的葡萄糖來支持細胞的增殖。線粒體的主要功能是滿足維持細胞生存必需的能量需求，因而線粒體被稱為細胞內的「能量工廠」。和這一持續了近一個世紀的觀點不同，在這篇在線發表的文章中Andrea Alimonti教授稱，前列腺癌細胞不僅僅需要線粒體為細胞提供能量，而且需要線粒體參與調控其他細胞內的代謝過程。具體來說，線粒體能夠通過丙酮酸脫氫酶複合物（pyruvate dehydrogenase complex, PDC）來調控細胞內脂質（fatty acids or lipids）的合成。

糖與脂類的代謝之間的交流

這篇報道指出，前列腺癌細胞的葡萄糖攝取和代謝——糖酵解通路（Glycolysis）活性，相對於正常細胞有相應提高，但如果自身不能合成足量的脂質，前列腺癌細胞也不能維持細胞增殖。Andrea Alimonti教授補充道:「我們檢測到，相對於普通的增殖細胞，丙酮酸脫氫酶複合物(pyruvate dehydrogenase complex, PDC)活性在前列腺癌細胞里有近10倍的提高。丙酮酸脫氫酶複合物活性的增強正是前列腺癌細胞內脂質的合成和積累的重要原因。

圖片顯示了前列腺癌組織（Tumour）細胞中脂質合成積累的脂質小體（lipid droplets,紅色）,間充質細胞(Stroma,綠色)，細胞核標示為灰色，虛線標示了前列腺間充質細胞組織和腫瘤組織間的邊界。

攝入高脂質食品被認為是增加前列腺癌的患病風險的因素之一，體重超標者有更大的概率罹患前列腺癌。在此項研究以前，脂質作為促進腫瘤增長的「燃油」，在前列腺腫瘤發生髮展中的作用沒有被清晰的闡明過。而這項發現也揭示了未曾意料到的腫瘤治療前景。

圖片顯示,抑癌基因Pten缺失的小鼠前列腺腫瘤中,積聚了大量累的脂質小體（lipid droplets,紅色）,在Pten缺失的小鼠前列腺腫瘤中敲除PDC的亞基Pdha1導致PDC失活後,脂質小體的數量和大小大為減少。小鼠前列腺癌細胞核顯示為藍色,標尺為20微米。

「我們鑒定出了一系列能在不同實驗腫瘤模型中，特異性的抑制支持腫瘤細胞生長的丙酮酸脫氫酶複合物(pyruvate dehydrogenase complex, PDC)而又不影響正常細胞生長的小分子化合物。」Andrea Alimonti教授提醒說:「我們的研究並沒有提示前列腺癌患者需要嚴格控制飲食——這通常會帶來不良後果，而是建議通過特異性的藥物來阻斷腫瘤細胞內的脂質合成，讓腫瘤細胞實現「瘦身」，達到抑制腫瘤生長的效果。」

文章提示的模型顯示,前列腺癌細胞攝取葡萄糖後,被線粒體中的PDC和後續的三羧酸循環轉化為檸檬酸(citrate),同時癌細胞特有的細胞核內PDC促進了關鍵的脂質合成酶,如ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY),鯊烯環氧酶(SQLE)的表達,在此兩種合成酶的催化下,將檸檬酸轉化為脂質,儲存於細胞漿的脂質小體中,支持前列腺癌細胞增殖。

這項研究需要感謝來自瑞士義大利語大學的腫瘤研究所（Oncological Research Institute, University of Italian Switzerland）的陳晶晶博士，作為論文的第一作者對此項研究作出的貢獻。感謝來自瑞士義大利語大學生物醫學研究所(Institute of Research in Biomedicine, IRB)的Andrea Cavalli博士，以及來自瑞士、義大利、西班牙、英國和美國的其他合作者。此項研究是在歐洲研究委員會（European Research Council，ERC），瑞士國家科學基金（SwissNational Science Fund，SNSF），IBSA基金會（IBSA Foundation），Horten基金會(Horten Foundation)和J Steiner基金會(J SteinerFoundation)的支持下完成的。

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圖片中論文的通訊作者Andrea Alimonti教授(左)和第一作者陳晶晶博士(右)正在進行課題討論，圖片來源於Illustrazione Ticinese。

陳晶晶，生物醫學腫瘤學博士

2003年於中科院上海生命科學研究院健康所完成本科畢業設計，畢業於華東理工大學生物工程學院生物技術專業，畢業課題涉及原癌基因Hox11信使RNA穩定性調節和轉錄後調控。從此對腫瘤學產生濃厚興趣。2005年，加入上海市第二軍醫大學腫瘤研究所開始碩士學位學習,研究抑癌基因TIP30如何調控p53信使RNA穩定性,進而誘導細胞凋亡。證實TIP30能夠在高過氧化物環境中，通過二硫鍵連接二聚化激活,從而使凋亡誘導機制特異性的針對腫瘤細胞，相關課題並列一作發表在2008年的Cancer Research。2011年加入南瑞士腫瘤研究所,跟隨Andrea Alimonti教授，對細胞衰老中p53功能，衰老細胞中細胞代謝通路變化的作用，免疫細胞對細胞衰老的調節作用，腫瘤細胞中代謝通路的變化，特別是線粒體功能在腫瘤生成中的作用。相關結果二作發表於2014年的Nature和此次發表於2018年的Nature Genetics。未來研究興趣包括腫瘤代謝物對腫瘤細胞自身或者對微環境中免疫細胞的調控作用。

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