未來有個新職業：免疫治療醫生

當今，仍然沒有哪種疾病像癌症一樣引起人們的極大恐懼。在大眾的認知中，醫療技術雖然日新月異，但罹患癌症仍然意味著死亡判決書的到來，談「癌」色變的局面絲毫沒有改觀。手術、放療和化療「三板斧」，對已經出現轉移的晚期癌症患者仍束手無策。絕望的患者期盼抗癌醫學技術有新突破，西方醫療界也把攻克癌症列為21世紀的「登月計劃」。

免疫治療領域跌宕起伏

2016年5月1日，一則醫療信息刷爆網路。罹患晚期滑膜肉瘤的大學生魏則西，嘗試了各種醫療方法，在生命臨終前，在網路上發了一則治療感言，訴說被某軍隊醫院誘導使用免疫細胞治療，花光了借款也沒有挽回生命。這則信息引發的風暴，直接導致衛生監管部門叫停了免疫細胞治療，而國內主流醫療界和眾多癌症患者卻為開放免疫治療頻頻發聲。

與此同時，在國際醫療領域，PD1抗體藥物、CAR-T基因工程免疫細胞卻在臨床研究中捷報頻傳。免疫治療在2013年被美國《科學》雜誌評價為「未來攻克癌症的希望所在」。2017年，美國FDA批准了CAR-T治療B細胞淋巴瘤和B細胞白血病。

20世紀80年代初，我們認知到免疫系統是人體內的「警察部隊」，對癌細胞有監管作用，研究通過提高免疫系統的力量來治療癌症，即免疫治療。此後，免疫治療成為免疫和腫瘤界關注和研究的重點。免疫相關藥物和技術層出不窮，醫療界似乎看到了攻克癌症的希望。但隨之而來的卻是一個個希望破滅。細胞因子藥物如白細胞介素2、腫瘤壞死因子，花費幾十年的努力也沒有登上主講堂。細胞治療技術也是歷經LAK、CTL、CD3AK、CIK、NK、DC等諸多非特異和特異方法的試驗鎩羽而歸。抗體藥物也多用來輔助化療。30年的探索多是失望，醫學界一度對免疫治療產生了深深的懷疑。

直到2012年前後，PD1抗體葯和CAR-T基因工程免疫細胞在治療黑色素瘤、肺腺癌、B細胞淋巴瘤臨床試驗中療效顯著，這給絕望的腫瘤界打了一針興奮劑。國內研發機構也在夜以繼日地追趕這股熱潮。當前，大約有100家機構在開發PD1抗體，近200家機構在開發抗B細胞淋巴瘤的CAR-T技術，熱鬧程度有如20年前白細胞介素2和LAK細胞時代。PD1抗體葯在多種實體瘤上的成功案例提示我們，激活和提高患者的免疫力一定是抗癌的希望所在。

國內非正式規模臨床試驗顯示，PD1的療效多在20%以下，提示我們不能盲目樂觀。科學界對癌症影響下的免疫系統仍然缺乏深入、系統的認知。針對B淋巴瘤的基因工程殺傷細胞的初步研發成功，只是一個工程細胞技術的成功，而特異性細胞免疫治療仍然是一片盲區。在商業資本的熱捧下，免疫治療領域又開始「發燒」。希望是有的，但希望需要持久的基礎研究，需要突破性理論和技術來支撐。40年探索沒有革命性突破，提示我們必須在方法論上進行深度思考和思維轉換，未來才有希望。

關鍵問題需要達成共識

免疫治療攻克癌症的前景是可期的，但有些問題必須要思考、明確和解決。

01

免疫治療能根治癌症嗎？

如果免疫治療沒有希望，醫學界就只有失望了。癌症是機體的內部矛盾，外部致癌因素和機體內環境的紊亂使體細胞不斷突變，直至癌變。我們不能把癌細胞當成外部敵人趕盡殺絕，現代腫瘤學50年的臨床實踐也已驗證這一點。免疫治療的理念是改善和完善免疫防禦力，威懾和控制腫瘤的發生和生長，使人體處於健康態。

02

希望所在，特異性還是非特異性？

免疫系統是經過長期進化的完善防禦系統，自有其精準的識別和監控系統。我們不用替它找靶子，替它瞄準，只需要把它支持好、組織好，做好後勤工作，它就會努力有效工作。PD1抗體治療的原理就是阻斷某些癌症對免疫系統的負向信號，逆轉了免疫系統的失能狀態，從而顯示出廣譜的抗腫瘤效應。這種方法逆轉的免疫功能是非特異的，而顯示的效果卻是特異的抗腫瘤效應。

03

免疫細胞治療，藥物還是技術？

可以分批次、標準化、大規模製造，按統一原則用於人體，這是藥物的特點。PD1抗體——未來的通用型工程細胞，可以達到這種藥物的製造和使用要求。而取自個體、用於個體的過繼免疫細胞治療則是一種複雜醫療技術，我們僅能實現單個品種製造程序的標準化，而臨床應用卻無法標準化。因為個體免疫系統的巨大差異，癌症種類的複雜性及進展程度的巨大差異，決定了免疫治療是辨證施治，需要適時調整的個體化醫療技術。

04

如何應用個體化醫療技術？

同一把手術刀，在不同的醫生手中能解決不同的問題。作為複雜個體化醫療技術的免疫細胞治療，要準確實施，治得出效果來，決然不像使用化學葯、中成藥那樣簡單。需要像實施一台複雜手術那樣進行詳細的方案討論，並在實施中根據機體反應和腫瘤變化來調整策略。未來要有一個新職業，就是免疫治療專業醫生。

05

個體化技術如何進行臨床推廣？

複雜個體化醫療技術的推廣也是一項新的醫學課題。創新醫療技術的臨床試驗階段，臨床醫療機構是不二的擔當者。它既是技術風險的判斷者，療效的評價者，又是責任的承擔者，技術實施的決定者。醫療管理部門則是醫療技術實施的監督和核查者。對於癌症這種重大疾病的新技術臨床研究，由監管部門嚴格評價風險和療效，進行寬進嚴出的審核是恰當的。對於晚期癌症治療新技術的實施，採用倫理審核可能比法規介入更合情合理一些。過繼免疫細胞治療是安全性經過長期驗證的個體化醫療技術，對這類有理論創新、技術成熟、適應證明確、療效確定的技術系統開闢綠色通道，讓患者早日受益，讓患者也成為新技術的評判者，更符合醫學倫理。

新的醫療技術發展初期，必然是成本高，認知度小，社會配套不全面。只適合少部分有認知、有經濟基礎的人使用。隨著經驗的積累，適應證的精準確認，適用人群的增加，社會資源配置的增加，高新技術必然成為大眾用得起的技術。

免疫治療技術是21世紀遏制癌症的希望所在。道為醫道，行業之道。只要方向正確了，我們相信，不管路有多遠，執著地走下去會見到曙光。（文/清華大學醫學院 張明徽）

（編輯製作：劉洋）

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