治好肺癌的關鍵：非小細胞肺癌的耐葯機制—抗癌管家
抗癌管家，肺癌可以治好
抗癌管家提示：靶向藥物的出現，給廣大肺癌患者帶來了治好肺癌的新希望。「吃藥期間，就好像沒病一樣」，這就是很多肺癌患者的反饋。但是，隨即而來的耐葯問題，成了抗癌管家被問到的最多的問題。如何攻克耐葯，這是能否治好肺癌的關鍵。管家在此為大家做詳細解析。
非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌的主要組織學亞型，其臨床管理方式已經被分子生物學研究徹底改革，為改善患者預後提供了更廣泛的機會：2/3的NSCLC患者攜帶致癌基因驅動突變，其中一半的患者可以通過基因檢測的手段鑒定出治療靶點，與傳統的化療方法相比，增加了治療選擇、改善了生存質量且提高了安全性。
目前，NSCLC中激酶抑製劑治療的靶點包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF等位點的突變或者融合（見抗癌管家官網）。
抗癌管家，肺癌可以治好
然而，致病機理研究和臨床藥物開發的巨大進步並不能完全扭轉因腫瘤耐葯帶來的臨床治療被動局面。2017年10月25日，Nature Review發表了一篇名為「Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC」的綜述，討論了NSCLC靶向治療過程中的耐葯情況。
NSCLC的致癌驅動基因及其耐葯機制
EGFR
EGFR是NSCLC靶向治療最常見的靶點，約16%晚期肺腺癌患者有該突變，其中，EGFR 19外顯子缺失和EGFR L858R突變佔據NSCLC中所有EGFR突變類型的85-90%，EGFR L858R則是典型的繼發性突變位點。目前FDA已批准四種EGFR TKIs進入臨床使用，但都不可避免的會出現耐葯情況，其耐葯機制總結如下：
NSCLC中EGFR TKIs耐葯機制
ALK
大約1-7% 的NSCLC患者會發生ALK重排，產生的ALK過表達和配體獨立活化結果在一定程度上是由融合對象性質決定的，EML4是其最常見的融合對象，目前FDA已經批准了4個ALK抑製劑用來治療NSCLC。
ROS1
大約1-2%的患者會出現ROS1重排，CD74為ROS1激酶區最常見的融合對象。此外，ALK和ROS1激酶區的同源結構導致了針對性靶向治療的重疊（如克唑替尼）或者交叉耐藥性，兩者靶向葯耐葯機制總結如下：
NSCLC中ALK和ROS1 TKIs耐葯機制
其他致癌基因及耐葯機制
NSCLC中其他致癌基因及耐葯機制
耐葯研究策略
靶向葯耐葯可以被歸類為內在耐葯、適應性耐葯和獲得性耐葯：
內在（intrinsic）耐葯：在治療前就有的「基線」特徵，導致腫瘤細胞對治療耐葯，即對靶向葯不產生應答。內在耐葯可能因為腫瘤驅動基因對治療不敏感，如EGFR 20外顯子插入變異就是典型會對EGFR酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）產生耐藥性的例子，或者如攜帶BIM多態性缺失、NFκB活化，都會減少EGFR TKI治療效果。
適應性（adaptive）耐葯：在靶向治療過程中，腫瘤細胞信號通路的動態改變而引起的耐葯。在這種情況下，儘管患者會對治療產生部分應答，當到耐藥性發生後，會直接影響患者的生存。
獲得性（acquired）耐葯：在對靶向藥物敏感的初始階段，新的分子變異類型產生而引起的耐葯。
靶向治療耐藥性機制的一般研究策略包括使用臨床前模型和利用患者標本的臨床方法。新型生物信息技術幫助我們在全球範圍內識別基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組的變化——一種「泛基因組」的方法——來了解腫瘤細胞的表型和行為如何影響治療耐藥性。
將患者樣本收集納入臨床試驗協議對於開發用來預測治療效果的生物標記物至關重要，可以基於患者模型進行更詳細的耐葯機制研究和功能驗證。高度靈敏的測序技術進行的無偏倚的基因組和轉錄分析，確定與治療耐藥性相關的基因變異；磷酸化蛋白質組學分析提供了一種信號通路激活的評估方法；功能遺傳和藥理篩查則提供了新型靶標的快速評估。這些技術結合在一起，得以鑒定出導致治療耐藥性的「始作俑者」，從而開發針對性的臨床解決方案！
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