科學家發現癌症在超早期就會轉移，罪魁禍首竟然是它！
作者：譚碩
癌症轉移這四個字，無異於發向患者的一道催命符。我當年就曾經歷過極其難忘的一幕：被教授打發去叫患者家屬談手術方案，帶著人回到辦公室，卻發現剛剛報告的核磁共振結果提示多發肺轉移，身後剛和家屬談了兩句的教授看到就立刻改口：「還是談一下保守治療的事情吧……」
這種殺招的凌厲程度，相信也無需多言。傳統的觀念中，癌症轉移往往發生在病情中晚期，早期轉移相當少見，因此及早清除原發癌灶就能實現治癒。但2016年《自然》上的兩篇論文卻顯示，癌細胞完全可以在腫瘤尚未成型，只能靠電子顯微鏡觀察到的超早期就離開原發部位，轉移到人體各處[1-3]，這簡直想想都讓人頭皮發炸……治癒癌症的結論，誰還敢輕易做出呢？
雖說癌細胞神通廣大，但想成功「衝出亞馬遜」早早轉移，幫手肯定少不了。新年剛過的《自然通訊》上，西奈山伊坎醫學院的研究團隊就把幫凶之一揪了出來：巨噬細胞會和癌細胞沆瀣一氣，促進癌細胞的這種超早期轉移[4]。我只想問問，你們巨噬細胞幫起癌症來，為什麼這麼熟練啊？
水無常勢，兵無常形，巨噬細胞裡面也少不了拖後腿幫倒忙的傢伙
要說巨噬細胞幫助癌細胞，倒不是什麼新鮮事，畢竟現在連「腫瘤相關性巨噬細胞」的大帽子都有了，不過此前的觀點普遍認為，得在癌細胞初步發展形成腫瘤之後，巨噬細胞才會被癌細胞拉攏，促進癌症的進一步增殖和轉移。
但由Julio A. Aguirre-Ghiso教授領銜的研究團隊卻覺得可能並非如此。早在2016年在《自然》上發表乳腺癌的超早期轉移研究[2]時，他們就對轉移的癌細胞進行了基因測序，發現在基因水平上，它們和堅守原處的癌細胞並無多少差異。轉移這條路並不好走，一路上要遭遇各種艱難險阻，只有約0.01%的癌細胞能成功轉移[1]，這些超早期的癌細胞既然沒有脫胎換骨，哪來的底氣大膽單飛？恐怕有貴人相助。
說到癌細胞的貴人，科學家們自然會想到腫瘤微環境。微環境中的許多細胞都是癌細胞拉攏的對象，正常細胞被拉下水還不算完，它們還能在癌細胞的指導下主動自我改造，更好地效忠新主子[5]，巨噬細胞就是這些意志不堅定分子中的一員，而且還與乳腺的正常發育和乳腺癌的肺轉移關係密切[6]。也許它們其實來的更早一些，還操縱了乳腺癌的超早期轉移？
腫瘤微環境也算是群英薈萃，細胞開會了
口說無憑，捉賊還得拿贓。藉助乳腺癌小鼠模型，研究團隊開始對巨噬細胞「送一程」的假說進行驗證，發現在癌症仍處於「電鏡觀察期」的超早期，巨噬細胞就已經圍繞到了癌症部位，在巨噬細胞的影響下，癌細胞的鈣粘附蛋白E（E-cadherin）表達水平明顯下調，這意味著它們的侵襲和轉移能力大幅增強。
巨噬細胞到底在癌症的超早期轉移中作用有多大呢？藉助單克隆抗體，研究人員選擇性清除了聚集在癌症周圍的巨噬細胞，發現血液中檢測到的循環腫瘤細胞（CTCs）數目立刻就銳減了七成，各處器官出現的轉移癌細胞數目也顯著減少，而且這些細胞也沒有通過被巨噬細胞吞噬的方式暗度陳倉，是實打實的喪失了轉移能力！
研究中使用的單抗並不會影響腫瘤的繼續生長，因此循環腫瘤細胞數量上的巨大差異基本可以客觀反映癌細胞的轉移能力強弱
進一步的分析顯示，巨噬細胞的「熱心幫忙」與乳腺癌細胞早期分泌的趨化因子CCL2有關，這也與此前研究揭示的巨噬細胞激活機制吻合。不過研究團隊也發現，早期清除巨噬細胞只是對癌症轉移的「緩兵之計」，並不能完全阻止，但清除也可以拖延腫瘤增大後的下一波轉移。
雖說從發現巨噬細胞的共犯性質到開發出針對性的治療手段，還要經歷一個不短的過程，但不可否認，「清除早期癌症原發灶=治癒」的觀念看來又要被進一步動搖了[7-8]。當癌症直接不玩廣積糧緩稱王的老套路時，作為對手的我們又該怎麼出招呢？
參考資料（可上下滑動）
1.Hüsemann Y, Geigl J B, Schubert F, et al. Systemic spread is an early step in breast cancer[J]. Cancer cell, 2008, 13(1): 58-68.
2.Harper K L, Sosa M S, Entenberg D, et al. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer[J]. Nature, 2016, 540(7634): 588-592.
3.Hosseini H, Obradovi? M M S, Hoffmann M, et al. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer[J]. Nature, 2016, 540(7634): 552-558.
4.Linde N, Casanova-Acebes M, Sosa M S, et al. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 21.
5.Nabet B Y, Qiu Y, Shabason J E, et al. Exosome RNA unshielding couples stromal activation to pattern recognition receptor signaling in cancer[J]. Cell, 2017, 170(2): 352-366. e13.
6.Qian B Z, Li J, Zhang H, et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis[J]. Nature, 2011, 475(7355): 222-225.
7.https://www.reuters.com/article/us-health-metastasis-breast-cancer/immune-cells-linked-to-very-early-spread-of-breast-cancer-idUSKBN1ER1F3
8.http://www.mountsinai.org/about/newsroom/2018/immune-cells-play-key-role-in-early-breast-cancer-metastasis-even-before-a-tumor-develops
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