UCLA-浙大合作團隊開發出高效、低毒流感疫苗的方法
100年來，流感給人類健康帶來了多次嚴重的威脅。今年正好是1918年全球流感（「西班牙大流感」）大流行100周年紀念日，據統計，1918年的流感爆發大約導致5000萬人喪生，這次流感爆發也是人類第一次有詳細記載流感大爆發【1】。人類科技文明發展到今天，應該說科學家已經研製出一部分疫苗能夠抵抗流感的侵襲，然而流感病毒的肆虐仍然像「達摩克利斯之劍」那樣高懸在人類面前。
接種疫苗是預防流感的有效手段，然而由於現階段接種的疫苗大多數為病毒滅活疫苗，而且只能針對相應或者高度相似的某一類型流感病毒，不能夠有效地應對高度變異的各種流感病毒都有很好的效果。因此，全世界範圍內的許多科學家目前都希望通過其它的形式來開發新型疫苗，從而能夠高效地用於人群預防。2016年12月份，來自北大醫學部周德敏教授課題組在Science上報道的研究成果中，將密碼子擴展技術運用於改造病毒並使流感病毒由致命性傳染源變為了預防性疫苗，成就了活病毒疫苗的重要突破（BioArt深度解讀丨Science報道北大周德敏課題組在病毒疫苗領域的重大突破）。那麼除了密碼子擴展技術用於改造病毒之外，是否還有其它有效地方式獲得高效、低毒的疫苗呢？
1月19日，來自美國加州大學洛杉磯分校教授、浙江大學醫學院兼職教授Ren Sun課題組在Science雜誌上以長文形式（Research Article）發表了題為「Genome-wide identification of interferon-sensitive mutations enables influenza vaccine design」的研究論文。該研究通過定量高通量基因組學系統，測定到了流感病毒基因組中對病毒複製適應性以及干擾素敏感性的多個突變位點，然後通過在病毒中導入8個對干擾素敏感的突變，獲得了高干擾素敏感（ hyper–interferon-sensitive，HIS）的病毒並作為候選疫苗。該方法能夠同時減弱病毒的毒性並且能夠促進免疫反應，為今後更廣泛地開發針對其它病原體的疫苗提供了一種很好的方案。
我們知道，病毒能夠迅速的進化出逃逸免疫的新變種，使得流感病毒表面血凝素（HA）在不同菌株之間顯示出巨大的序列多樣性，從而導致流感疫苗的有效性和廣譜性大打折扣。
研究人員針對上述問題開發了一套定量高通量基因組學系統（quantitative high-throughput genomics system），並在前期的研究中分析了單鹼基解析度的不同流感病毒中的血凝素基因hemagglutinin用於後續的疫苗設計，相關論文發表在Scientific Reports雜誌上（很重要的工作，直接和這篇Science直接關聯，可見不要動不動就說SR是什麼四大水刊之一，好的工作不是靠IF去判斷，要回歸科學的本身）【2】。
在最新的這項研究中，研究人員進一步利用定量高通量基因組學系統測定到了流感病毒基因組中對病毒複製適應性以及干擾素敏感性的8個突變位點。隨後研究人員依據鑒定到的重要突變位點，獲得了高干擾素敏感（ hyper–interferon-sensitive，HIS）的病毒，從而準備用於製備疫苗。
該研究通過定量高通量基因組學系統，測定到了流感病毒基因組中對病毒複製適應性以及干擾素敏感性的多個突變位點，然後通過在病毒中導入8個對干擾素敏感的突變，獲得了高干擾素敏感（ hyper–interferon-sensitive，HIS）的病毒並作為候選疫苗。
與野生型相比，HIS病毒的毒力大大降低，且伴隨著複製能力的顯著下降，但是對干擾素具有高度的敏感性（下圖）。一般來講，減毒的病毒通常會導致產生較低水平的免疫應答，而對於HIS病毒來說其仍然能夠導致強烈的免疫應答，因此基於HIS的方法可以成為獲得有效流感病毒的一種好方法。
值得一提的是，在這篇論文發表的同時，Science還配發了題為「Taking down defenses to improve vaccines」的評述文章，對上述工作給予了高度的評價（下圖）。
此外，在評論文章的文末，作者還提出一系列很好的問題。例如該方法是否可以有效擴展到其它門類病毒中，此外，除了通過檢測干擾素途徑的免疫應答之外是否可以嘗試其它例如RIG-I通路（RNA–sensing retinoic acid–inducible gene–I）與MDA-5通路（melanoma differentiation associated protein–5）來鑒定一些關鍵突變位點。當然，如果解決了上面的問題也十分重要，也可以做出不錯的成果，發表好的論文。
據論文顯示，第一作者為UCLA和浙大醫學院的Yushen Du，Ren Sun和Yushen Du為通訊作者。
參考文獻：
1、The 1918 flu, 100 years later.Science，2018
2、Wu, N. C., Young, A. P., Al-Mawsawi, L. Q., Olson, C. A., Feng, J., Qi, H., ... & Luan, H. H. (2014). High-throughput profiling of influenza A virus hemagglutinin gene at single-nucleotide resolution.Scientific reports, 4.
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