重磅！《Nature》揭示癌症轉移關鍵機制！

癌症轉移

染色體不穩定性是癌症的一個標誌，它是由於有絲分裂過程中染色體分離持續出現錯誤而引起的。儘管染色體不穩定性是腫瘤演進的主要驅動因素，但其在轉移中的作用尚未確定。近來的研究顯示，染色體不穩定性通過維持對細胞質DNA的腫瘤細胞自主反應來促進轉移。

癌症轉移如何發生一直是癌症生物學的中心奧秘之一。《Nature》雜誌1月17日發表的研究結果似乎部分解決了這個謎團。作者追蹤了由染色體不穩定性導致的複雜事件鏈 （這是一種廣泛的癌細胞特徵，其中每當這些細胞分裂時DNA被錯誤地複製，從而形成DNA細胞不相等的子細胞）。研究人員利用乳腺癌和肺癌模型發現，染色體不穩定性導致驅動轉移的細胞發生變化。

「研究顯示，染色體不穩定性可能導致癌細胞核內DNA的遺漏，導致細胞內出現慢性炎症反應，細胞本質上可以阻止這種反應，使其擴散到遠處的器官。」本文作者、韋爾康奈爾醫學霍爾曼研究員兼紀念斯隆凱特琳癌症中心輻射腫瘤學高級住院醫師塞繆爾·巴古姆博士說道。

這一發現主要是基礎科學的進步，但也應該對癌症藥物開發具有長遠的意義。高級作者Lewis Cantley博士，Sandra和Edward Meyer癌症中心的Meyer主任以及Weill Cornell癌症生物學教授說：「轉移導致90％的癌症死亡，這項工作為治療靶向治療開闢了新的可能性。先前的研究已經將染色體不穩定性與轉移聯繫起來，儘管這種聯繫的原因尚不清楚。」

Bakhoum博士說：「我們的起始假設是染色體不穩定性產生了許多基因上不同的腫瘤細胞，並且達爾文選擇過程促進了能夠擴散和形成遠處腫瘤的細胞的存活」。

染色體不穩定性是腫瘤轉移的驅動力

當他將染色體不穩定的腫瘤細胞注射到小鼠體內時，確實發現它們比染色體不穩定性被抑制的腫瘤細胞更容易傳播和形成新的腫瘤。即使這兩組腫瘤細胞的基因相同，染色體數目相同，也表明染色體不穩定本身是轉移的驅動因素。

研究人員檢查了這兩組腫瘤細胞中的基因活性。他們發現那些染色體高度不穩定的人，由於1500多個基因的活性異常升高，尤其是參與炎症和免疫系統對病毒感染的反應。Bakhoum博士說：「這些癌細胞是在培養皿中培養的，不存在任何免疫細胞。我們對此非常驚訝，並想知道可能是什麼原因導致了這種炎症反應」。

其他實驗室最近的研究提供了一些線索：不穩定的腫瘤細胞中的染色體有時會從它們正常存在的細胞核中泄漏出來。這些錯誤定位的染色體將自身封裝在細胞核以外的細胞主要部分的液體或細胞質中形成「微核」。然而，微核最終趨於破裂，將裸露的DNA釋放到胞質溶膠中。

細胞將胞漿中的DNA解讀為感染病毒的標誌，當其首次攻擊細胞時，其通常在細胞質中釋放其DNA。人類細胞通過使用稱為cGAS-STING途徑的分子機器感測裸露的胞質DNA而進化成對抗這種類型的病毒感染。一旦被激活，該途徑觸發炎性抗病毒方案。

DNA反應所致癌症轉移

Bakhoum博士及其同事檢查了他們染色體不穩定的腫瘤細胞，發現他們確實有大量的胞漿DNA，並且顯示抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性激活的證據。降低cGAS-STING水平可降低炎症反應，並防止注射到小鼠體內時侵襲性腫瘤細胞發生轉移的能力。

在普通的細胞中，由細胞核DNA滲漏刺激的抗病毒反應很快就會導致細胞死亡。然而研究人員發現，腫瘤細胞已經成功地抑制了cGAS-STING應答的致死元素。與此同時，他們使用其他部分的反應，使自己脫離腫瘤，並在體內移動。

Bakhoum博士說：「他們開始表現得好像是某種免疫細胞，而這些免疫細胞通常被感染所激活。作為回應，他們很快移動到感染部位或受傷部位，這樣癌細胞就會參與某種致命的免疫模仿」。

研究人員根據最近對轉移性腫瘤特性的研究估計，約有一半的人類轉移灶是以這種方式發生的。他們目前正在調查阻止這個過程的策略。由於腫瘤細胞本身就容易發生這種情況，因此定位染色體不穩定本身可能是不可行的，Bakhou博士說。不過，他指出，「染色體不穩定的腫瘤細胞及其胞質DNA基本上充滿了自己的毒素」。原則上，撤銷它們抑制對細胞質DNA的正常和致死的抗病毒反應的能力將迅速地殺死這些侵襲性癌細胞，而對其他細胞的影響最小。

Bakhoum博士說：「我們接下來的步驟之一就是更好地了解這些細胞如何改變正常的反應，以及如何恢復正常的反應。」

參考文獻：

Samuel F. Bakhoum, Bryan Ngo, Ashley M. Laughney, Julie-Ann Cavallo, Charles J. Murphy, Peter Ly. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.

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