免疫模擬生物材料，T細胞療法快車道
免疫學家和腫瘤學家正在通過過繼細胞轉移技術利用身體內的免疫系統抗擊癌症以及其他疾病。在正常的免疫應答中，T細胞會受到另一種稱為抗原遞呈細胞（APC）的指導，擴大它們的數量並保持活力。過繼細胞轉移操作是在培養皿中模擬這樣的過程，從患者身上提取T細胞，擴增它們，有時會對它們進行遺傳修飾，然後將它們送回患者體內，這樣它們就可以執行例如對癌細胞進行定位和消滅的工作。然而，這些操作往往需要數周來生產數批治療用的T細胞，以獲得足夠的數量和活性去消滅它們的靶細胞。
由David Mooney領導的來自哈佛大學威斯研究所生物激發工程和John A. Paulson工程與應用科學學院（SEAS）的研究團隊，在《Nature Biotechnology》上發表了一篇學術文章，向我們講述了一種基於材料的T細胞擴增方法，可以幫助克服這些問題。通過一種模仿抗原遞呈細胞生物材料支架，研究人員獲得了超過現有方法的原代小鼠和人類T細胞的大量擴增；並且他們證明了這一方法在用表達嵌合抗原受體的T細胞（CAR-T cell）治療淋巴瘤模型小鼠試驗中的應用可能。
「我們的方法緊密的模擬了APC是如何將它們的刺激線索呈遞到細胞外膜上給原代T細胞的，以及它們是如何釋放可溶因子提高T細胞的存活率。因此，我們實現了更快、更大的擴張。通過改變支架中脂質、線索和可溶因子的組成，我們工程化了一個非常通用的和靈活的平台，可以用於擴大來自於血液樣本中特定T細胞的數量，可以部署在現有的療法，例如CAR-T療法中，」Mooney博士表示。
（左）掃描電鏡顯示未被脂雙層包被的支架。
（右）掃描電鏡顯示藍色的T細胞結合在模擬支架上。
圖片來源：哈佛大學威斯研究所
為了工程化APC模擬支架，團隊首先用白介素2（IL-2）裝載了負有微孔的硅棒（MSRs）。IL-2是由APC產生的因子，可以延長T細胞存活的時間。硅棒之後會由脂質進行包被，形成一層薄薄的脂質雙分子層，酷似APC的外膜。研究人員可以對其進行修飾，例如通過T細胞刺激抗體使之功能化。抗體在脂雙層中更可以移動，並與T細胞表面的受體或者共受體分子結合。在培養基中，通過硅棒的沉降和隨機堆疊，三維支架自發地形成，形成足夠大的孔來允許T細胞進入、運動，以及積聚，從而指示它們的擴增。
在一系列平行的比較中，Mooney的團隊證明，APC模擬支架的性能優越於商業上可以獲得的膨脹珠（Dynabeads），是目前用於臨床性細胞過繼轉移方法。「在一個劑量下，APC模擬支架相對於膨脹珠而言會導致2-10倍的大量擴增。另一個優勢是，APC模擬支架可以使我們能夠調整具有不同作用的T細胞亞群在期望的免疫應答中的比例，這在未來有望提升它們的功能性」 ，研究的第二作者David Zhang表示。
T細胞可以通過抗原遞呈的細胞模擬支架來接收信號並進行繁殖。
圖片來源：哈佛大學威斯研究所
在這些發現的基礎上，研究人員在一個治療模型中展示了T細胞擴增平台的效用。「由於最近CAR-T療法突破的促進，我們展示了能夠用於促進人類淋巴癌小鼠模型治療的特定CAR-T細胞產品通過APC模擬支架進行擴增，」第一作者Alexander Cheung博士表示。相比於類似的膨脹珠設計，用於激活特定類型CAR-T細胞的APC模擬支架在較長時間的培養里，可以產生更高數量的修飾T細胞，並且所獲得的細胞能夠更有效地殺死小鼠中的淋巴瘤細胞。
在成功地使用這種材料對樣本中的T細胞進行擴增後，團隊證明了APC模擬支架也可以用於從更複雜的細胞混合物中擴增抗原特異性的T細胞克隆。這種T細胞克隆通常能夠通過免疫系統來產生，用於識別特定外來蛋白中所包含的短肽片段。基於這個靶點，研究人員將主要組織相容性複合體（MHC）分子合併到支架內，它可以將來自病毒蛋白的小肽呈遞給T細胞。
「在此基礎上，我們還展現了APC模擬支架也具有更大的潛力，可以特別豐富和擴大來自血液的稀有T細胞亞群。我們堅信，我們創造了一個有效的平台技術，可以推動更有效的精準免疫療法，」Cheung說。
「由威斯研究所的免疫材料平台開發的生物激發T細胞激活支架，可以加速臨床中許多免疫治療方法的成功，並對廣泛的患者帶來拯救生命的影響，此外還可以推進個性化醫療，」威斯研究所創始人 Donald Ingber博士說。
參考資料：
[1] Fast-tracking T cell therapies withimmune-mimicking biomaterials
About us
人工智慧引領健康未來
康健新視野 葯明康德團隊打造
TAG:康健新視野 |