2018，「餓死」癌細胞第一彈！

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圖像來源：范德堡大學

美國范德堡大學醫學中心（VUMC）的研究人員們首次證實，利用一種新發現的能夠抑制癌細胞攝入重要營養物質谷氨醯胺的小型化合物可以「餓死」腫瘤，並抑制它的生長。該研究近日發表在《Nature Medicine》上。它為發展潛在的「範式轉換」療法奠定了基礎，這些療法旨在通過正電子發射斷層掃描（PET）成像技術來監測癌細胞的新陳代謝。

范德堡大學分子探針研究中心（CMP）的負責人Charles Manning博士是該研究的通訊作者，他說：「癌細胞表現出獨特的代謝需求，從生物學角度與其他健康細胞區分開來。癌細胞的代謝特異性為我們提供了豐富的機會，包括化學、放射化學和分子成像，以發現新的癌症診斷以及潛在的治療方法。」

谷氨醯胺對於很多細胞功能來說是必不可少的氨基酸，包括生物合成、細胞信號傳導以及抗氧化損傷保護。由於癌細胞比正常細胞分裂得更快，所以它們需要更多的谷氨醯胺。

一種名為ACST2的蛋白質是谷氨醯胺進入癌細胞的主要轉運蛋白。ACST2水平升高和人類癌症生存率降低之間存在關聯，包括肺癌、乳腺癌、結腸癌。關閉癌細胞中ACST2基因的研究取得了顯著的抗癌效果。

范德堡大學的研究人員採取了進一步的研究：他們開發出了一種名為V-9302的高效的谷氨醯胺轉運蛋白小分子抑製劑。在體外和小鼠模型中生長的癌細胞中，V-9302對ACST2的藥理學抑制減少了癌細胞的生長和增殖，增加了癌細胞的氧化性損傷和死亡。

研究人員總結道：「在轉運蛋白水平上靶向谷氨醯胺代謝，這在精準癌症治療方面是非常有潛力的方法。」

然而，他們警告說，將這種新型抑製劑用於患有依賴谷氨醯胺的腫瘤患者需要有經過驗證的生物標誌物。這是因為對V-9302的反應更多取決於ACST2轉運蛋白的活性而不是轉運蛋白基因的表達。

幸運的是，我們利用創新性的PET示蹤劑，可以通過增加谷氨醯胺代謝速率來檢測腫瘤。

目前在VUMC正在進行5項臨床試驗，以測試一種稱為18F-FSPG的新型PET示蹤劑對肺，肝，卵巢和結腸腫瘤的可視化診斷潛力。Manning和CMP的同事們已經將其他的谷氨醯胺（包括11C-谷氨醯胺）代謝示蹤劑用於臨床試驗。

通過將同位素附加到V-9302中，Manning的團隊可以觀察到該化合物是否到達其具有高谷氨醯胺代謝率的靶標腫瘤。

Manning說：「如果我們能夠製造出基於某種特定藥物的PET成像示蹤劑，來預測哪些腫瘤會積聚這種藥物，從而在臨床上容易受到這種藥物的攻擊，是不是很令人激動？這就是可視化精準癌症治療的本質。」

范德堡英格拉姆癌症中心資助了這項被Manning稱為"theranostic"的研究，將therapeutics（治療）和diagnostics（診斷）結合在一起。

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