達格列凈—將血液內的高糖儘快從腎臟排出去

最新 01-21

陸祖謙主任，解放軍306醫院，全軍糖尿病中心

糖尿病( TDM) 患者的血糖控制是臨床治療中一個重要挑戰，尋找新的潛在的藥物靶點為糖尿病研究的一個組成部分。腎近端小管中的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2( SGLT2) 蛋白對葡萄糖再吸收起著重要作用。達格列凈( dapagliflozin，FAＲXIGA) 是SGLT2 的選擇性抑製藥，SGLT-2 抑製劑的新葯Farxiga(dapagliflozin)口服片劑，分子式為C21H25 ClO6·C3H8O2·H2O，相對分子質量為502． 98，

2014 年1 月，美國FDA 批准其用於通過飲食和鍛煉仍無法控制的2 型糖尿病。本品可導致利尿，進而引起血壓下降，目前其降壓作用正在研究中; 另外本品通過腎臟發揮作用，較容易引起尿路感染及腎損傷。

藥理作用

鈉-葡萄糖協同轉運體( sodium-glucose linked transporter，SGLT) 是一種葡萄糖轉運蛋白，有多種亞型，即SGLT1、SGLT2、SGLT4 、SGLT5 及SGLT6，SGLT1 和SGLT4 主要分布於小腸和骨骼肌，SGLT6 主要分布在中樞神經系統，SGLT5廣泛分布於腎臟［3］; 其中SGLT2 是一種低親和力、高負載的葡萄糖載體，而SGLT1 則是一種高親和力、低負載的葡萄糖載體。SGLT1 和SGLT2 有59% 的氨基酸具有同源性，SGLT1 在腎曲小管近端遠段( S2 ～ 3) 表達，重吸收腎曲小管近端未被SGLT2 重吸收的葡萄糖。SGLT2 幾乎均在腎小球近端小管的第一節( S1) 表達，調控大部分濾過液葡萄糖的重吸收。達格列凈為SGLT2 抑製藥，本品通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低腎葡萄糖閾值，增加尿糖排泄。對全身葡萄糖的攝取和內源性葡萄糖生成( EGP) 控制過程的研究發現，達格列凈可大幅增加EGP，並且增加空腹胰高血糖素水平，且增加肌肉對胰島素的敏感性( 18%) 。

葯動學

禁食後口服達格列凈，2h 後達峰濃度。在治療劑量範圍內，Cmax與AUC 隨劑量增加成比例增加。口服本品10mg，生物利用度為78%; 與禁食狀態相比，高脂飲食可使本品的Cmax降低50%，t max延長約1 h，AUC 無變化。本品血漿蛋白結合率約為91%，肝或腎損傷的患者，蛋白結合率無變化。本品主要通過UGT1A9 代謝，人體中通過CYP 介導的代謝很少，本品的主要代謝為無活性的3-O-葡萄糖醛酸代謝物，服用［14C］標記的本品50 mg 後， 61%代謝為3-O-葡萄糖醛酸代謝產物。本品及其代謝產物主要通過腎排泄。單次服用本品50 mg 後，尿和糞便排泄率分別為75% 和21%，在尿中原形藥物少於2%，而糞便中的原形藥物約為15%。

安全性

本品較常見的不良反應有低血壓、腎損傷、低血糖( 與胰島素聯合使用) 、陰道真菌感染、尿路、生殖系統感染、LDL-C

升高及膀胱癌; 其他不良反應包括過敏反應。還可引起血細胞比容升高、血清有機磷升高及低密度脂蛋白膽固醇升高。據報道，本品單葯治療24 周時，5 mg、10 mg 劑量組及安慰劑組均未出現低血糖不良反應; 與二甲雙胍聯用24周時，安慰劑組沒有出現低血糖，5mg、10 mg 劑量組發生輕微低血糖的比率分別為1． 5%，0 ． 7%; 與格列美脲聯用24 周時，安慰劑、5 mg 及10 mg 劑量組發生輕微低血糖的比率分別為2． 1%，5 ． 5%及6． 0%; 與胰島素聯用24 周( 聯用或不聯用口服降糖葯) ，安慰劑、5 mg 及10 mg 劑量組發生輕微低血糖的比率分別為34． 0%，43． 4% 及40． 3%; 嚴重低血糖反應發生率均為0． 5%。可見本品引起的低血糖反應較少、較輕微。

來自12 項安慰劑對照試驗顯示，本品5 mg 劑量組、10 mg 劑量組與安慰劑組發生女性生殖系統真菌感染的比率分別為8． 4%，6． 9% 及1． 5%，鼻咽炎分別為6． 6%，6． 3%及6． 2%，泌尿道感染分別為5． 7%，4． 3% 及3． 7%，背痛分別為3． 1%，4． 2% 及3． 2%，排尿增加分別為2． 9%，3． 8% 及1． 7%，男性生殖系統真菌感染分別為2． 8%，2． 7% 及0． 3%，噁心分別為2． 8%，2． 5% 及2． 4%，流感分別為2． 7%，2． 3%及2． 3%，血脂異常分別為2． 1%，2． 5% 及1． 5%。本品的ADＲ發生率在2%以上，較安慰劑組高。另一項臨床試驗顯示，本品劑量組生殖道感染髮生率為11． 7% ～ 14． 6%，有1 例患者因此終止治療，安慰劑組為5． 1%; 本品尿路感染的發生率為8． 0% ～ 13． 3%，有1 例患者因此終止治療，安慰劑組為8． 0%。另一項試驗中，生殖系統感染髮生率分別為3． 9% ～ 6． 6% 和0． 7%［11］。尿路感染的發生率分別為3． 9% ～ 6． 9% 和6． 2%; 沒有腎臟損傷的報道。一項納入808 例患者的臨床試驗顯示，與安慰劑組比較，本品生殖系統感染( 9． 0% vs 2． 5% ) 和尿路感染髮生率更高( 9． 7% vs 5． 1%)

給藥方案

本品的推薦起始劑量為5 mg，qd( 早晨服用) ，可或不與食物同服。必要時，劑量可增加至10 mg，qd。在開始達格列

凈治療前，應糾正低血容量。本品治療前後應定期評估腎功能，有輕度腎功能損傷的患者( eGFＲ＞ 60 ml·min － 1 /1． 73 m2 ) 無需調整本品劑量;中、重度腎功能就不全( eGFＲ＜ 60 ml·min － 1 /1． 73 m2 ) 的患者不推薦使用本品。

達格列凈作為最新型的SGLT-2 抑製藥，能很好降低HbA1c、FPG 和體質量，減少胰島素用量，且不增加低血糖事件，耐受性良好。本品的上市為2 型糖尿病患者的治療提供了一種新的選擇。