希望！新葯治療複發性BRCA卵巢癌可產顯著持久抗腫瘤活性！

新聞 01-21

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卵巢癌

導讀

Prexasertib單葯治療在臨床前研究中誘導DNA損傷和細胞凋亡，並且在晚期實體瘤患者中觀察到潛在的抗癌活性。Prexasertib可能是治療鉑類耐葯複發卵巢癌的重要新葯。

高級漿液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌患者死亡的主要原因，所佔比例較大，且死亡率居高不下。儘管對最初的細胞減滅術和鉑類化療有反應，但是大多數這種類型的癌症患者在某個時間點出現複發，最終發展為鉑類耐葯。這些患者的預後差，需要新的治療策略。

高級漿液性卵巢癌的特徵在於高頻率的TP53突變，其破壞對G1-S細胞周期檢查點的控制，並使細胞依賴於細胞周期關卡介導的G2-M細胞周期停滯以用於DNA修復。細胞周期檢查點激酶 1和2（CHK1和CHK2）是DNA損傷反應途徑的關鍵組成部分，被激酶ATR或ATM激活以響應DNA複製應激或DNA損傷。CHK1和CHK2是高等級漿液性卵巢癌中合理的驅動腫瘤細胞死亡的靶點。

Prexasertib（LY2606368）是CHK1和CHK2的選擇性ATP競爭性小分子抑製劑，阻斷CHK蛋白的自身磷酸化和隨後的活化，調節M相誘導劑的活性磷酸酶和細胞周期蛋白依賴性激酶。Prexasertib單葯治療在臨床前研究中誘導DNA損傷和細胞凋亡，並且在晚期實體瘤患者中觀察到潛在的抗癌活性。

使用prexasertib治療的最佳反應

在信號尋求階段2研究中，結果顯示prexasertib單葯治療在複發性BRCA野生型高級漿液性卵巢癌患者中產生了顯著和持久的抗腫瘤活性。

研究者的兩步設計是針對25％患者的反應，而第一階段的反應為5％，因為研究者認識到研究人群可能是混合的（一些女性患有鉑抗性疾病和一些與鉑敏感的疾病）。正如預期的那樣，高比例的人群有鉑類耐藥性反覆發作（79％）。方案定義的主要目標得到滿足，33％的患者有部分反應。研究人員推測prexasertib在沒有同源重組功能障礙的高度漿液性卵巢癌中有活性; 這個假設部分基於公認的細胞周期蛋白E和D的上調或擴增。

在治療開始之前採取的活檢樣本的檢查表明，具有CCNE1過度表達的腫瘤的婦女的近三分之二具有來自prexasertib治療的臨床益處。因此，Prexasertib可能是治療鉑類耐葯複發卵巢癌的重要新葯。鉑類耐葯與卵巢癌女性預後不良有關，幾乎所有的複發性疾病患者都會發生鉑類耐葯。儘管聯合化療與貝伐珠單抗相比，單獨使用細胞毒性化療或靶向藥物已經取得了令人失望的結果。

本研究中的患者進行了大量預處理，24名中有18名（75％）接受了三種或更多的治療方案。值得注意的是，在接受prexasertib治療的患者中，接近60％的鉑類耐葯或鉑類難治性疾病患者有臨床獲益，疾病穩定至少6個月或部分緩解。因此，單一藥物的活性比預期的要大。鑒於此鼓舞人心的發現，進一步評估prexasertib是必要的。

治療持續時間和CA-125濃度

TP53突變是臨床合成致死性和細胞周期檢查點抑制的最好表徵的例子。高級漿液性卵巢癌的特徵在於高度複製應力，導致不適當的複製來源許可或燒制，這又導致停滯複製叉和隨後的雙鏈DNA斷裂。CHK1在通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶2限制複製起始的起始中起互補作用，當激活時，其激活複製CHK1抑製劑通過有效促進複製起點燃燒，這增加了叉停滯和DNA斷裂的速率。已經達到接近關鍵的複製應激並且可能易於用prexasertib治療的腫瘤的鑒定仍然是一個挑戰。

CCNE1在約20％的原發性高級漿液性卵巢癌中被擴增，並且與化療耐受性有關。細胞周期蛋白E也是已知的導致複製性應激和基因組不穩定性的複製的驅動因素。我們的事後分析顯示大多數CCNE1擴增或過度表達的患者具有熟練的同源重組。具有CCNE1擴增的卵巢腫瘤具有高的同源重組熟練度，這對於過度表達細胞周期蛋白E的細胞的存活可能是必需的。細胞周期蛋白E1是細胞周期蛋白依賴性激酶2活化所必需的，但過表達會誘導DNA損傷和複製應激，激活同源重組修復並可能增加對CHK1抑制的敏感性。

因為沒有觀察到單一藥物的活性，所以聯合治療方案中DNA損傷劑的化學增強作用。雖然1期試驗顯示CHK1抑製劑可以安全地與化療聯合，但是2期研究並不符合其主要療效終點。其他細胞周期在臨床研究中正在評估檢查點抑製劑，例如靶向激酶WEE1，ATR和ATM的檢查點抑製劑與多種化學療法和作為單一療法。WEE1抑製劑AZD1775作為單一療法的第一階段研究招募了24名患者，其中9名具有BRCA1或BRCA2突變。這9名患者中的兩名患有鱗狀細胞癌舌癌和高級漿液性卵巢癌，取得了部分療效。AZD1775和卡鉑方案與21例複發性鉑類難治性或鉑類耐葯TP53突變的卵巢癌患者的中位無進展生存期為5.3個月（95％CI 2.3-9.0）。

參考文獻：Jung-Min Lee, Jayakumar Nair, Alexandra Zimmer, Stanley Lipkowitz, Christina M Annunziata, Maria J Merino, Elizabeth M Swisher. Prexasertib, a cell cycle checkpoint kinase 1 and 2 inhibitor,in BRCA wild-type recurrent high-grade serous ovarian cancer: a first-in-class proof-of-concept phase 2 study.

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30005-6.

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