2017年糖尿病微血管併發症研究進展
鄭妙艷 常寶成 天津醫科大學代謝病醫院
糖尿病微血管併發症病因病機複雜，且有效治療手段有限，因此備受臨床關注。本文總結了2017國內外針對糖尿病腎臟病(DKD) 等微血管併發症的主要研究進展，主要聚焦在DKD早期診斷和預測預後的分子標誌物、微血管併發症治療以及潛在治療靶點探索等幾個方面。
一、DKD早期診斷和預測預後的分子標誌物
近年來腎小管病變與DKD的關係日益受到關注，有學者提出「糖尿病性腎小管病變」概念。研究發現近端小管胞吐作用介導的尿全段megalin排泄與2型糖尿病(T2DM)患者DKD的發生髮展相關，有望成為DKD發病機制相關的候選標誌物[1]。另外，繼EMPA-REG OUTCOME之後，2017年又發現另一個SGLT2抑製劑達格列凈延緩T2DM患者腎病進展，腎臟保護作用不受血糖影響[2]。SGLT2抑製劑主要作用靶點在近端小管，提示應該關注DKD患者的腎小管病變。
一項前瞻性隊列研究[3]評估了血漿腫瘤壞死因子受體-1(TNFR-1)、TNFR-2和腎損傷分子-1(KIM-1)基線水平與DKD發生和進展間的相關性。研究發現，達到腎臟結局患者TNFR-1、TNFR-2和KIM-1的基線水平較高，且其水平增倍與腎臟結局風險之間相關。將這些指標納入到臨床模型，可使預測腎臟結局的曲線下面積從0.68增加到0.75，表明早期和進展期DKD患者TNFR-1、TNFR-2和KIM-1與eGFR下降高風險間存在獨立相關性。另有研究對900例1型糖尿病(T1DM)患者隨訪發現，DKD患者基線高靈敏度肌鈣蛋白T(hsTnT)高於無蛋白尿者；hsTnT每增加一倍，eGFR每年下降2.9 ml/（min·1.73 m2）；hsTnT也可預測腎病患者的死亡率和心血管疾病事件。這提示hsTnT可預測T1DM和DKD患者重要臨床結局[4]。
英國針對T1DM的研究[5]發現，微量白蛋白尿患者體內一種名為Klotho的抗衰老激素水平更低，無蛋白尿者該激素水平基本與健康人群相近，提示人體內Klotho水平與早期DKD相關，未來或許可用來預測DKD發病風險以及開發新療法。
二、糖尿病微血管併發症治療進展
CONTROL工作組[6]公布了旨在更精確評估強化血糖控制對微血管事件(腎臟、眼和神經病變)風險影響的薈萃分析結果：強化血糖控制組平均HbA1c顯著較低(-0.9% )，腎臟和視網膜事件相對風險分別降低20%、13%，神經事件無降低。這提示5年以上嚴格血糖控制可減少腎臟和眼部病變的發生，再次證實了控制血糖對於預防T2DM微血管併發症的重要性。
另外，膳食和控制體重可能有助於防治糖尿病微血管併發症。對50萬例中國成人為期7年的前瞻性研究[7]顯示，基線無糖尿病患者中，較高的水果食用量與糖尿病發生風險降低相關(校正HR=0.88[95%CI：0.83~0.93])，且有明顯劑量-反應關係。基線時已有糖尿病患者較高水果食用量與全因死亡率(HR=0.83[95%CI：0.74~0.93]) 、微血管併發症(0.72[0.61~0.87])和大血管併發症(0.87 [0.82~0.93])低風險相關。表明食用較多新鮮水果與糖尿病發生、糖尿病死亡風險和血管併發症風險降低顯著相關。瑞典肥胖研究參與者事後分析[8]發現，對於肥胖患者(BMI男性34 kg/m2以上，女性38 kg/m2以上)，按基線血糖分層，接受減肥手術15年後，基線血糖情況與治療對微血管併發症發生率影響之間相互作用明顯(P=0.0003)。未經調整的HR糖尿病前期亞組最低(0.18, 95%CI：0.11~0.30)，外科手術與糖尿病前期亞組微血管事件發生率下降相關。減肥手術降低所有亞組微血管併發症的風險，尤其基線處於糖尿病前期的患者獲益最多。加拿大的研究[9]發現，T1DM患者使用12個月的ω-3補充劑可增加角膜神經纖維長度，但對神經傳導或感覺功能無明顯影響。
旨在系統評價糖尿病周圍神經病變藥物治療對疼痛及生活質量影響的薈萃分析[10]結果發現，為減少神經病變疼痛，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑製劑鹽酸度洛西汀和文拉法辛、抗驚厥藥物普瑞巴林和奧卡西平、三環類抗抑鬱葯、非典型的阿片類藥物和A型肉毒毒素均優於安慰劑。但因數據不完整，研究人員不能得出關於生活質量的結論，且因不良反應停用率較高(超過9%)，所有研究均不足6個月。
Lancet[11]公布了阿柏西普用於增生性糖尿病視網膜病變的最新臨床安全性及療效數據。成人T1DM或T2DM增生性糖尿病視網膜病變患者232例隨機接受玻璃體腔內注射阿柏西普治療或者全視網膜激光光凝術(PRP)，觀察52周，發現阿柏西普較全視網膜激光光凝術對最佳矯正視力改善效果更好且無嚴重不良事件，提示玻璃體腔內注射阿柏西普治療增殖性糖尿病視網膜病變療效比標準激光治療更好。
三、糖尿病微血管併發症潛在治療靶點的探索
NO合酶抑制或NADPH氧化酶1(Nox1) 基因敲除可鈍化肥胖db/db小鼠加壓腸系膜動脈對乙醯膽鹼的內皮依賴性反應降低，並使肥胖db/db小鼠對NO供體的擴張反應鈍化和喪失的肌張力恢復正常。提示Nox1敲除可降低db/db小鼠氧化負荷，恢復微血管健康，且不影響代謝功能異常程度[12]。因此，靶向性抑制Nox1可能有效預防血管併發症。
Purvis等[13]發現糖尿病小鼠AnnexinA1(一種內源性抗炎分子，ANXA1)基因敲除後糖尿病表型更嚴重，出現更嚴重心腎功能障礙。非糖尿病Anxa1-/-小鼠絲裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)p38磷酸化程度、c-Jun N末端激酶(JNK)和細胞外信號調節激酶(ERK)磷酸化程度顯著增加，在鏈脲佐菌素（STZ）誘導後進一步增強。人重組ANXA1 (hrtANXA1)早期預防性用藥可減弱STZ誘導的糖尿病相關心腎功能障礙；後期治療性用藥可防止心腎功能障礙進一步加重；此外，hrANXA1可降低p38、JNK、ERK的磷酸化，恢復Akt的磷酸化。這些結果表明ANXA1通過MAPK信號途徑激活Akt防止糖尿病心腎功能障礙，ANXA1是控制T1DM合併症潛在治療選擇。
研究發現，DNA甲基化抑製劑治療可減少db/db小鼠尿蛋白量，減輕腎小球肥大、系膜擴張與足細胞損傷。用5-氮胞苷處理或DNA甲基轉移酶1(DNMT1)敲除可降低糖尿病狀態下增加的DNMT1蛋白表達，恢復足細胞裂孔膜蛋白表達，改善足細胞活力；用光輝黴素A或siRNA沉默轉錄因子Sp1後可降低DNMT1蛋白水平，證實Sp1/NFκB-p65複合體參與DNMT1的調節[14]，提示抑制DNA甲基化可能是治療DKD新治療途徑，SP1/NFκB p65-DNMT1通路可能作為治療靶點預防DKD足細胞損傷。
Cheng等[15]用光生物調節(PBM)療法處理STZ糖尿病小鼠8個月，發現PBM顯著抑製糖尿病誘導的視網膜毛細血管滲漏和退行性變，改善視覺功能減退；PBM可抑製糖尿病誘導的視網膜Cyp24al mRNA水平下降以及循環中幹細胞CD45-/c-Kit+數量減少，但這尚不能用來解釋PBM改善視網膜形態學和功能的機制。
另外，建立有效疾病模型對深入研究糖尿病微血管併發症機制及早期防治具有重要意義。近日中國科學院大連化學物理研究所利用器官晶元技術成功構建了一種功能化腎晶元系統，並用於模擬DKD早期病理變化[16]。Kleinwort[17]等對暴露在高糖環境下2年以上的INSC94Y 轉基因豬視網膜的病理改變進行深入分析，發現INSC94Y轉基因豬出現類似於人糖尿病視網膜病變表現，如視網膜內微血管異常、增殖性糖尿病視網膜病變表現。INSC94Y 轉基因豬是研究糖尿病視網膜病變病理變化的一個有意義的動物模型，可用於試驗新的治療策略。
專家簡介
常寶成，醫學博士，主任醫師、教授，博士生導師，天津醫科大學代謝病醫院副院長
主要社會兼職：
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常委
中華預防醫學會糖尿病預防與控制專業委員會委員
中華糖尿病學會肥胖學組、微循環學組委員
天津中西醫結合學會內分泌專業委員會主任委員
天津市醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長
天津市心臟學會內分泌與心血管專業委員會副主任委員
天津糖尿病學會常委
2004-2005年留學日本京都大學。《中華內分泌代謝雜誌》、《中華糖尿病雜誌》通訊編委，《中國糖尿病雜誌》、《中國醫師進修雜誌》等多個雜誌編委。Diabetes、Obesity and Metabolism、Journal of Endocrinology、Journal of Diabetes、Journal of Diabetes and its Complications等多個雜誌審稿人。主持國家自然科學基金及其他省部級以上課題10項。國家自然基金委、科技部慢病重大項目等評審專家。核心期刊發表論著100餘篇，主編參編著作9部。二次榮獲天津市科技進步二等獎。
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