融資6.7億專註精準醫療，蟄伏7年尋求癌症突破，他立志讓患者花得起錢保得住命！
撰稿：劉惜墨
為了多活四年，癌症患者在美國治療，需要花費15萬美元購買大型製藥公司的免疫療法（一年療期）。
在香港，類似的價格不低於70萬人民幣。
熊磊，思路迪創始人兼董事長，希望他們開發的新葯能將這個價格降低到20萬元以下。
「免疫治療一旦有效，有的患者可以延長至少4年壽命。按照20萬元使用一年即可延長4年，相當於每支付5萬延續了一年的生命，這個成本大部分中國人承擔得起。」這位曾經在瑞士蘇黎世大學做博士後的創業者，曾有親屬因為癌症去世。
自20世紀以來，針對癌症的療法幾次取得突破。近幾年，大部分癌症在一定時間內完全治癒尚不現實，但通過技術控制病情，活著，等待新技術發展、成熟，新葯上市後，有望繼續延長生命。
癌症治療經歷的技術變革（點擊放大查看）
瑞士面積和中國台灣省差不多，卻擁有諾華和羅氏2家全球前五強的製藥公司，市值均在2000億美元以上。2010年，擁有多年腫瘤藥理學領域研究經驗的熊磊決定歸國創辦思路迪。
「瑞士的實驗室再大，最多也就容納比如40個人，我想突破實驗室限制，創辦公司去捕捉這個領域的變革。」熊磊告訴新經濟100人。
熊磊對思路迪的定位是，大型生物標誌物驅動的、專註腫瘤的精準醫療公司，為患者提供包括同伴用藥診斷檢測、精準藥物開發雙輪驅動的解決方案。
目前，思路迪已經建立了臨床前藥物標誌物開發平台、同伴診斷基因測序平台和腫瘤基因組數據分析平台，支持腫瘤治療和新葯研發等業務。
01
建立指導藥物標誌物開發的細胞庫
歐美髮達國家開發一個藥物平均周期15年，成本15億美元左右，這對一家創業公司來說簡直是天文數字。
當時，精準醫療還未在國內形成氣候，融資也很難。
思路迪創始人兼董事長熊磊
如何活下去，是擺在熊磊面前的首要難題。
現為思路迪IVD負責人之一的謝正華博士，2011年就加入思路迪，也是熊磊中科院同學。當時，熊磊說要做腫瘤創新葯，拉他入伙，他想都沒想就從美國回來了，沒想到回來竟然先給別人做服務外包。
謝正華記得，當時整個思路迪辦公室包括實驗室在內，也就150平方米。買任何超過2萬元的器材都要斟酌再三，買不起冰箱就租別人一層，純凈水也是按升從別的公司里買。
好在一個項目收入20-50萬元，由於思路迪團隊基本由博士和碩士構成，專業水平高，因此接到的訂單越來越多，每個月收入100萬-200萬元。
有了一點點滾動資金，熊磊開始籌備建設肝癌細胞庫模型。沒有醫院資源，熊磊就帶著幾個人的團隊，一家醫院一家醫院地拜訪。不認識院長，就和年輕的醫生們聊樣本細胞庫對精準醫療的價值。很多醫生產生興趣，把樣本給到思路迪。正因為這樣的合作，才有了思路迪全球最大的肝癌原代細胞庫。
2012年7月，思路迪獲得1000萬元天使投資。為了聚集精力，回歸診斷和新葯研發，熊磊砍掉一直貢獻營收的外包業務，專心做起了研發。
這讓本就捉襟見肘的公司賬面更加緊張。由於做肝癌樣本庫，實驗室一度擴張到20多人，加上沒有了外包收入，天使投資的錢迅速消耗。
每天早晨6點到晚上12點，大家窩在實驗室做實驗。悶熱的辦公室沒有空調，因為要支撐實驗室用電。
將近一年，融資未有進展。熊磊解釋整個行業沒有蘇醒。
「大家都不知道你做的精準醫療，標誌物驅動的藥物開發是個什麼玩意兒，就像90年代的時互聯網，融資特別艱難。」
轉折發生在2013年年底。當時國家科技部、財政部、中科院聯合支持，倡導建立移動標本庫、活細胞模型和動物模型，開發個性化藥物。當時，思路迪已經建成200株活的肝癌細胞模型標本庫。
大部分肝癌手術將標本切除後廢棄或凍死。思路迪將鮮活的標本帶到實驗室，製作成活體細胞模型，用於藥物篩查和新葯研發。每個細胞株帶有不同突變圖譜，當藥物作用於細胞株，可以獲得敏感性數據，反映出基因突變的患者對藥物的反應。
這種開發的模式，在用藥前選擇了更為精準的人群，可增加藥物研發的成功率，而且還有可能縮短臨床試驗時間。
目前，這種方式已經成為新葯研發的重要趨勢之一。
製圖：彭瑞
2014年3月，急需資金的思路迪完成A輪融資，2700萬元，解了燃眉之急。
思路迪CEO龔兆龍2014年10月加入思路迪，他在FDA有10年新葯評審的經驗，後來擔任百濟神州副總裁。他之所以加入，與思路迪使用精準醫療的理念開發藥物有很大關係，因為這對新葯研發支撐意義很大。
龔兆龍的加入在很大程度上加速了思路迪新葯開發的速度。
據龔兆龍介紹，由於中國肝癌患者多，建立肝癌細胞庫具有天然優勢。但這首先要有醫院提供樣本支持；其次有一定技術門檻，患者術後標本要在短時間內拿到實驗室做分離、傳代；並且也有時間壁壘，從一個活體細胞到可傳代細胞株，需要培養近一年。目前，思路迪已經培養了1000多株。
02
精準醫療風口來了
2015年1月，時任美國總統的奧巴馬宣布了精準醫療計劃，致力於治癒癌症與糖尿病，撥款2.15億美元支持。這裡的精準醫療主要是指基於腫瘤的分子標誌物，測試靶向組合療法，即通過挖掘腫瘤中的異常基因，進行針對性的治療。
同年2月，科技部召開國家精準醫療戰略專家會議，決定在2030年前投入600億元支持精準醫療領域。
精準醫療的風漸漸起來了。
精準醫療下檢測、治療、新葯研發領域浪潮翻湧，各類融資不斷。據不完全統計，目前A股市場精準醫療概念股就多達15家。
21世紀之後進入臨床的靶向治療、免疫療法因都只針對特定癌細胞和免疫細胞，治療效果更加精準，都屬於精準醫療範疇。
不過，從全球範圍內來看，目前靶向治療和免疫療法專利擁有者主要來自國外大的製藥公司：針對肺癌的有阿斯利康公司的吉非替尼，針對乳腺癌的有輝瑞製藥的帕博西尼，PD-1抗體有百時美施貴寶（BMS）公司研發的Nivolumab（商品名Opdivo），等PD-L1抗體有羅氏公司的Atezolizumab（商品名Tecentriq）。
2015年年初，思路迪獲得了6000萬元的A+輪融資，開始採買二代測序儀，招募更多的專業人才。
加入思路迪前，在哈佛大學DFCI癌症研究中心工作了近5年，現思路迪診斷研發負責人李福根博士負責診斷平台產品研發。
思路迪診斷平台的產品包括，針對各種實體瘤的組織和血液樣本的基因檢測產品，以及腫瘤藥物臨床試驗的同伴診斷研究服務（針對未上市藥品，思路迪可提供臨床試驗服務，通過同伴診斷檢測篩選入組患者）等。
龔兆龍介紹，完成了標誌物的研究後，進入到新葯開發的階段，臨床開發能力是思路迪的核心競爭力之一。
很多創新葯，尤其是腫瘤免疫方面的藥物，沒有相關經驗，就不容易控制風險。這需要團隊隨時把握全球最新動向，知曉全球類似的臨床試驗情況，由醫學團隊撰寫臨床方案，提示實驗中的風險控制，又需要臨床運營團隊在方案執行中和患者、醫院、CRO（Contract Research Organization 藥物研發外包服務公司）做好協調。
他舉例說，每一個做臨床試驗的患者都有嚴格的入組標準和排除標準。曾經有個試驗患者做了手術，擔心出現凝血情況，就服用了活血化淤的中藥。而入組標準有一條是，如果使用抗凝聚藥物就需要出組。
到底患者要不要出組，以保證試驗質量？醫療團隊負責人找出設置這條標準的原因：避免患者臨床使用抗凝聚而產生大出血。但實際臨床可採用一些活性較低的抗凝聚產品，例如阿司匹林。而患者服用中藥的抗凝作用比阿司匹林還低，可以不出組。
2015年7月，思路迪獲得1.46億元的B輪投資，加速了整個團隊在新葯研發的腳步。
思路迪做細胞庫也好，做診斷平台也好，最終還是為了更好地研發新葯。熊磊相信未來在中國做仿製葯公司的前途有限，中國醫藥公司最終要回到創新葯的路子上來。
目前，思路迪在積極地尋找可以合作的腫瘤免疫藥物開發公司。2014年，FDA授權加速批准Keytruda（pembrolizumab）為治療對其他不再反應的晚期或不可切除黑色素瘤。Keytruda是第二個被批准的阻斷PD-1通路的藥物。
製圖：彭瑞
腫瘤免疫治療是通過激活人體自身被腫瘤抑制的免疫細胞來消滅腫瘤細胞的。在人體的免疫系統中，有一種重要的免疫細胞叫T細胞，有害物質侵入時，會誘發免疫反應，消滅異物。
當人體出現腫瘤時，腫瘤細胞表達一種叫PD-L1的蛋白，它會與T細胞上的PD-1結合，從而阻礙T細胞的活性，最終導致人體免疫系統無法識別腫瘤，進而使得腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊。
而當抗體藥物與PD-1或者PD-L1結合之後，就會阻擋二者的結合，使得T細胞正常行使免疫功能，最終殺死腫瘤細胞。
「腫瘤免疫藥物所表現出來的療效，是別的治療手段沒法比的，這個方向讓人類看到治癒腫瘤的曙光，我們必須要進入這個領域尋找合作夥伴。」龔兆龍說。
2015年年底，思路迪與蘇州康寧傑瑞就新一代PD-L1抗體KN035生物製劑達成合作開發的協議。
康寧傑瑞臨床前的開發基本完成了，思路迪與之合作的主要內容是後面的全球臨床研發和商業化環節。
熊磊告訴新經濟100人，區別於其他上市的PD-L1抗體，KN035生物製劑是一種可以直接皮下注射，常溫存儲的抗體藥物。常規抗腫瘤抗體藥物以靜脈注射為主，KN035皮下注射的特殊方式跟很多人自己打胰島素一樣方便。這種方式不但可以降低腫瘤患者心理壓力，在後續維持治療時還無需去門診，大幅降低治療費用。
目前該葯已經完成I期臨床，正在啟動III期臨床。美國和日本的III期臨床實驗也在後續啟動中。
「醫藥創新，離開全球標準是不可能成的。如果沒在美國做臨床實驗，那醫生對你的品質可能會打個問號。」
03
做平台型公司
「做藥物研發，為什麼別人要花十幾億美元，因為做十個試驗可能只能成功一個，而我們最重要一點是做資源整合提高開發效率和成功率。」熊磊說。
思路迪一直給自己的定位是平台型公司，整合臨床前和臨床早期的藥物品種，和藥廠、CRO合作。除了上文提到的KN035生物製劑，還有一款新葯也是採用合作的方式，「高效」是思路迪追求的一個目標。
思路迪也不排除自主研發。目前，思路迪自主研發了一款針對肝癌的激酶抑製劑，這款藥物是龔兆龍帶領團隊利用肝癌細胞庫做生物標記物而成，預計2018年年底進入臨床階段。
熊磊概括思路迪新葯業務的三個核心組織能力：
第一是腫瘤藥物標誌物的識別、判斷和選擇能力；
第二是臨床試驗的強運營管理能力；
第三是營銷能力，把葯賣給正確的患者使用，要擁有大量專業的醫學和市場銷售人員進行溝通。
也正因此，思路迪在2015年的時候，就組織了一個近百人的營銷隊伍，遍布全國近20個省市。
「普通營銷，可能和醫生搞好關係就好了，但是腫瘤藥物非常專業，要給醫生提供診斷方法、新葯知識等整套體系，不斷和醫生溝通，推動最新知識的運用。」
萬事開頭難。
熊磊清晰記得醫生推薦的第一個患者，來自溫州。這個患者患有罕見的前列腺肉瘤，惡性程度非常高，一般患者只能活3-6個月，而且沒有什麼標準的治療方式。
患者妻子想隱瞞病情，所以不想讓她先生化療，後來醫院的醫生就推薦了思路迪的檢測，並使用了檢測結果推薦的某個藥廠藥物，最終患者延長到了10-12個月壽命。而整個治療過程花了不到8萬元，據患者家屬說，前期在各地的診療花了70多萬元。
「醫院的醫生髮現，你推薦的藥物和指導的治療真正有效，他就會逐漸信任你。」
現思路迪戰略市場部負責人蔡平原是臨床醫療專業，在西安楊森負責過銷售業務。他加入思路迪之後，強調「聚焦」，將原有的十幾個癌症產品縮減到三四個，主要針對包括肝癌在內的消化道腫瘤、肺癌等實體瘤。
思路迪通過各種學術會議，將國內外先進醫學原理介紹給醫生，在各個城市啟動研究項目。比如一個城市和十幾個醫生合作，做肺癌患者的動態監測，給出檢測的具體治療數據，提示藥物療效證據。而且這些數據同時可以作為學術課題研究進行發表，也是醫生們非常願意接受的方式。
「中國醫療的生態環境越來越好，最終一定會走向學術營銷。雖然還有很多人跟我們說，（學術營銷）不接地氣。但是，我認為中國醫生在改變，中國患者在改變。移動醫療對中國患者知識獲取影響非常大。」熊磊說。
目前思路迪已經和200家三甲醫院有合作，診斷業務包含了：腫瘤輔助診斷、腫瘤遺傳診斷及通用藥物的同伴診斷。
「我們要做中國深度，全球廣度。」熊磊這個瘦瘦高高的創始人堅定地說。對於整個中國醫藥創業領域的未來，他很有信心。2017年11月，思路迪宣布完成6.7億元融資。
製圖：彭瑞
全球市值在1000億美元以上的醫藥公司已有十多家，這和互聯網公司「一山不容二虎」的情況有很大差別。因為製藥門檻比較高，不能一家通吃。熊磊認為未來，中國也將誕生千億美元的醫藥公司。
在上海工作的陳梓（化名）最近經常要往返香港內地，他患有肺癌，之前做過傳統治療，副作用大，最後癌細胞還轉移了。後來他聽說了免疫療法，就去香港打PD-1抗體，每次打針30分鐘左右，一個療程4針，大概需要20萬人民幣。
陳梓做過研究，他說美國前總統卡特就是用免疫療法殺死黑色素瘤的。「再過幾年會有更厲害的技術出來，肺癌能治癒也說不定呢。」
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