晚期食管鱗癌藥物治療進展
食管癌是我國常見的惡性腫瘤，晚期預後差，總體5 年生存率不到 30%，其中 90%以上為鱗癌。根治性手術後出現局部複發和遠處轉移是治療失敗的主要原因，近 75%的患者確診時已發展為晚期或伴有遠處轉移。因此，尋找有效的藥物控制腫瘤轉移並探索綜 合治療方案是治療的關鍵。晚期食管癌一線化療大多採用含鉑方案或以氟尿嘧啶為基礎的方案，有效率為40%-60%。但一線治療失敗後患者的中位生存時間（OS）僅為 5-10 個月，需要積極尋找有效的新葯。本文就晚期食管鱗癌最新的藥物治療進展作一評述。
單葯以及聯合化療作為二線治療
近十多年來，有多項研究探索了單葯或聯合化療作為二線治療晚期食管癌的療效和安全性，這些研究大多同時納入了鱗癌和腺癌，且多為單臂的II期研究或回顧性分析，隨機對照研究甚少。在單葯作為二線方案的選擇上，伊立替康、替吉奧以及紫杉類藥物（紫杉醇/多西他賽）最為常見，這些藥物治療經鉑類化療失敗後的晚期食管癌的客觀緩解率（ORR）為 15%~25%，中位無進展生存時間（PFS）在 2 個月左右，中位OS 在 10 個月以內，可見獲益非常有限。
對於聯合化療的報道更為多見。在多西他賽基礎上聯合鉑類藥物（奈達鉑/順鉑/卡鉑）作為二線方案的ORR 為 25%~30%，多西他賽聯合氟尿嘧啶類藥物（希羅達/替吉奧）的有效率在 25%左右，如果這三類藥物同時使用（多西他賽+順鉑+5-FU）可以將 ORR 提高到 35%，但並未帶來額外的生存獲益，中位 OS僅為 8 個月，且 2/3 以上的患者出現 3 級以上不良事件。如果在伊立替康基礎上聯合多西他賽作為二線治療，ORR 為 12.5%~33%，但耐受較差，常需要不同程度的減量。有兩項II期研究探索了伊立替康聯合口服希羅達或靜脈泵注 5-FU 作為二線方案治療晚期食管癌的療效，入組腺癌的比例均在 90%以上。客觀緩解率分別為 17%和 29%，中位 PFS 和 OS 約為 3個月和 6 個月。3/4 級不良反應主要為中性粒細胞減少（26%-31%）、貧血（13%-14%）、腹瀉（8%-15%）和乏力（16%-31%）。
首個關於食管鱗癌二線治療的III期隨機對照研究的中期分析結果在 2016 ESMO 年會上進行了報道， 這項研究入組了既往使用含鉑類或紫杉類藥物失敗後的食管鱗癌患者（n=102），並將伊立替康+替吉奧雙周方案和單葯替吉奧每三周重複做了頭對頭的比較，主要研究終點為 PFS。結果顯示聯合用藥組 PFS 延長了 2 倍以上（3.9 個月 vs 1.8 個月，HR =0.56，P=0.0019），且聯合用藥組的 ORR 顯著提高（28.3% vs 12.2%，P=0.045），最常見的 3/4 度不良事件為中性粒細胞減少，發生率為 17%，其他 3/4 級的不良事件為白細胞減少（11.3%）、血小板減少（3.8%）、貧血（3.8%）、噁心/嘔吐（5.7%）、腹瀉（3.8%）、乏力（3.8%）。該研究證實伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物二線治療晚期食管鱗癌安全有效，可作為這類人群治療的新選擇。
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）作為二線治療
EGFR-TKI 藥物在食管癌二線治療中的應用已有大型III期隨機對照研究結果。一項III期、平行、隨機、安慰劑對照試驗（COG 研究）共納入 450 例一線化療失敗的晚期食管癌患者（鱗癌占 24%，腺癌占 76%），按照 1：1 的比例隨機分為吉非替尼治療組（500 mg/d） 和安慰劑組。兩組的 OS 差異無統計學意義（3.73 個月 vs 3.67 個月，P=0.29），但是吉非替尼組的 PFS 較安慰劑組略延長，且差異有統計學意義（1.57 個月 vs 1.17 個月，P=0.02）。最常見的 3/4 級不良反應為乏力（11% vs6%）和腹瀉（6% vs 1%）。這一III期臨床研究在非選擇人群中 OS 沒有統計學意義，但是吉非替尼治療組顯示出了較安慰劑組更長的 PFS，同時在接受吉非替尼治療的個別患者中觀察到起效迅速以及長期的疾病緩解，提示具有某種特徵的患者可能是吉非替尼治療的潛在獲益人群。
基於 COG 研究的結果和提示，該團隊對 EGFR 信號通路和藥物治療療效的關係進行了深入研究，並於近期發布了結果。該研究將 COG 研究中的腫瘤標本採用免疫熒光雜交（FISH）方法檢測 EGFR 基因拷貝數（CNG），並將基因擴增和高多倍體定義為 EGFR-FISH 陽性。最終可檢測的有效病例為 295 例，其中EGFR-FISH 陽性比例為 20%（n=59），且在該人群中接受吉非替尼治療的患者中位 OS 較安慰劑顯著延長（HR = 0 . 59 ，P= 0 . 05），特別是在基因擴增的人群中（7.2%），OS 的獲益最多（HR =0.21，P=0.006）。而在EGFR-FISH 陰性的人群中，接受吉非替尼或安慰劑治療的中位 OS 相當（HR =0.90，P=0.46）。同時分析發現EGFR、KRAS、BRAF 以及 PIK3CA 突變與否，吉非替尼組和安慰劑組的中位 OS 均無差異。
中國醫學科學院腫瘤醫院報道了一項埃克替尼化療失敗後、EGFR 過表達（免疫組化+++）或 EGFR 基因擴增的 54 例晚期食管鱗癌的II期、多中心研究， 主要研究終點為獨立評估的 ORR，結果顯示有效率為16.7%（n=9），其中 1 例獲得完全緩解（CR），疾病控制率為46.3%，中位 PFS 和 OS 分別為 52 d 和 153 d。主要不良反應為 1/2 級的皮疹和腹瀉。進一步分析發現，EGFR 過表達並同時伴基因擴增的患者 ORR 進一步提高到 23.5%，且有效的 9 例患者中有 7 例為分化差的腫瘤，提示伴有 EGFR 基因擴增和腫瘤低分化的患者可能是埃克替尼治療的潛在獲益人群。
程序性死亡受體（PD-1）通路抑製劑作為二線治療
以 Pembrolizumab 和Nivolumab 為代表的 PD-1 抑製劑已被證實對黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌具有令人鼓舞的療效，並被美國食品藥品監督管理局批准上市。2016 年 ASCO GI 會議上介紹了日本 KYNOTE-028 研究（MK-3475）的最新進展。該Ib 期研究對 90 例標準治療失敗或不耐受的晚期食管癌患者進行了 PD-L1 表達篩選，在 83 例可評估患者中 PD-L1 陽性 37 例（44.6%）。Pembrolizumab 單葯治療劑量為10mg/kg，每 2 周重複 1 次。截至 2015 年11 月 4 日，23 例 PD-L1 陽性患者接受了治療，其中鱗癌 17 例、腺癌 5 例、黏液腺癌1例，中位隨訪7.1 個月，ORR為 30%，其中PR7例，無 CR 病例，SD 2 例，PD13 例。在 7 例 PR 患者中，5 例為鱗癌，2 例為腺癌，52%的患者顯示了不同程度的腫瘤縮小。4 例（17%） 患者發生了 3 級不良反應，包括食慾下降、淋巴細胞減少、肝損傷與痒疹，無治療相關死亡和治療中止。
一項來自日本的單臂II期研究報道了將 Nivolumab 用於經氟尿嘧啶類/鉑類/紫杉類藥物治療失敗或不可耐受的晚期食管鱗癌患者的療效和安全性，64 例可評估療效。獨立評估後的 ORR 為 17%，其中 1 例獲得 CR，中位 PFS 和 OS 分別為 1.5 個月和 2.3 個月。最常見的 3/4 級不良反應包括 4 級呼吸困難和低鈉血症（2%）、3 級肺部感染（8%）、3 級厭食（3%）、3 度血肌酐升高（3%）和 3 級脫水（3%）；嚴重不良反應（SAE）包括肺部感染（6%）、嚴重脫水（3%）、間質性肺炎（3%）等；無治療相關死亡。中國醫學科學院腫瘤醫院在 2017 ASCO 年會上報道了一項抗 PD-1 抗體 SHR-1210 治療 58 例晚期實體瘤的I期研究結果，入組患者接受了3個不同劑量的治療：60mg、200mg 和 400mg，均每 2 周重複1 次。其中食管鱗癌 29 例，10 例評價為 PR，ORR 為34.5%。全組未觀察到劑量限制性毒性，最常見的不良反應如下：毛細血管瘤（79.3%）、甲狀腺功能異常（29.3%）、瘙癢（19.0%）、轉氨酶升高（13.8%）、膽紅素升高（12.1%）、乏力（12.1%）等，均為 1/2 級不良反應。另觀察到 4 例與藥物相關的 SAE，包括 3 級慢阻肺急性加重、3 級肌鈣蛋白 I 升高、4 級血小板減少和 4 級中性粒細胞減少。
抗 EGFR 單抗在食管鱗癌治療中的研究
1. 西妥昔單抗在局部晚期食管鱗癌治療中的研究
西妥昔單抗在局部晚期食管鱗癌治療中的大型臨床研究有兩項：SOPE1 研究和 RTOG 0436 研究。
多中心II/III期隨機臨床試驗—SOPE1 研究的結果發表在 2013 年 Lancet Oncology 雜誌上，該研究共納入 258 例局部晚期不接受手術治療的食管癌患者（鱗癌 188 例、腺癌 65 例、未分化癌 5 例），隨機分為西妥昔單抗聯合同步放化療組與單純同步放化療組。化療方案為順鉑+卡培他濱，同步放療總劑量為 50 Gy。該研究的主要終點是 6 個月時治療未失敗的患者比例（治療未失敗定義為內鏡活檢樣本未發現殘存的惡性腫瘤，或者 CT 掃描未發現放療野以外疾病進展的證據，且患者仍存活）。結果表明：6 個月時治療未失敗的西妥昔單抗組患者比例為66.4%（79/119）， 低於單純同步放化療（CRT）組的 76.9%（93/121）。中位 OS 在西妥昔單抗組和單純同步放化療組分別為22.1 個月和 25.4 個月，2 年 OS 分別為 41.3%和 56.0%，中位 PFS 分別為 15.9 個月和 21.6 個月，即西妥昔單抗組的中位 OS、中位 PFS 均低於單純同步放化療組，且西妥昔單抗組的 3/4 級非血液學不良反應比單純同步放化療組更多。對不同病理類型的 OS 進行亞組分析顯示了一致的結論：不論對鱗癌還是腺癌，西妥昔單抗組的 OS 均低於單純同步放化療組。因聯用西妥昔單抗的治療組 PFS 和 OS 不僅未見獲益，反而減低，加之不良反應增加，該研究停止了III期臨床試驗。
同樣，RTOG 0436III期研究報道，328 例不接受手術治療的食管癌患者被隨機分為紫杉醇/順鉑+ 放療聯合西妥昔單抗和紫杉醇/順鉑+放療兩組。具體化療方案為順鉑 50 mg/m2+紫杉醇 25 mg/m2，q1w，共6 個周期；同步放療總劑量為 50.4 Gy。中位隨訪時間為 15.4 個月，西妥昔單抗組 1 年和 2 年生存率分別為64%和 44%，單純放化療組的 1 年和 2 年生存率分別為65%和 42%（P=0.70），可見西妥昔單抗聯合同步放化療並無獲益。兩組的臨床 CR（cCR）率分別為 56%（西妥昔單抗組）和 59%（單純放化療組）（P=0.72），對不同病理類型的 cCR 率進行亞組分析，差異均無統計學意義。該結果顯示西妥昔單抗聯合同步放化療在局部晚期食管癌的治療中並未給患者帶來明顯獲益。
從大樣本II期 SCOPE1 研究和III期 RTOG 0436 研究的結果可看出，西妥昔單抗聯合同步放化療（順鉑+卡培他濱/紫杉醇）未能給局部晚期食管癌患者帶來生存獲益，甚至帶來更多不良反應。
2. 西妥昔單抗在晚期轉移性食管鱗癌中的研究
西妥昔單抗在晚期食管鱗癌治療中的研究，目前均已發表I期、II期臨床研究，暫無大型隨機對照的III期臨床研究結果發表。
Lorenzen 等完成的II期隨機臨床試驗，對比了西妥昔單抗聯合順鉑+5-FU（CET-CF）與順鉑+5-FU（CF）治療晚期轉移性食管鱗癌的療效。入組 62 例患者，結果顯示，西妥昔單抗治療組和單純化療組的 ORR 分別為19%和 13%（P=0.73）、疾病控制率分別為 75%和 57%（P=0.18）、mPFS 分別為 5.9 個月和3.6 個月（P=0.21）、mOS 分別為 9.5 個月和 5.5個月（P=0.32），均為 CET-CF 組高於 CF 組，但差異無統計學意義。西妥昔單抗聯合化療在晚期轉移性食管鱗癌一線治療中的價值尚需進一步探索。
總之，晚期食管鱗癌藥物治療經過十多年的發展，大型隨機對照研究所能提供的循證醫學證據仍然十分有限。以伊立替康為基礎的聯合化療能夠顯著改善既往治療失敗患者的近期療效。而在靶向治療的應用方面，EGFR-TKI 類藥物特別是在 EGFR 基因擴增的患者中能夠取得一定療效。另外，抗 PD-1 抗體為代表的免疫治療在晚期食管癌二線治療中嶄露頭角， 已初步觀察到在這類人群中令人鼓舞的療效。因此繼續尋找更加有效的新型藥物，並通過患者的特徵、生物標誌物和相關的信號通路甄別從藥物治療中獲益的人群是未來研究的重點方向。
轉自：腫瘤醫學論壇
作者：黃鏡 王璽 李群
來源：中國癌症防治雜誌. 2017;9(5)
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