抑制前列腺癌？先讓腫瘤細胞「瘦瘦身」 | 前沿
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Andrea Alimonti教授(左)和文本作者陳晶晶博士(右)正在進行討論，圖片來源：Illustrazione Ticinese。撰文 | 陳晶晶
責編 | 陳曉雪
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多年以來，科學家試圖了解腫瘤細胞增殖的調控機制：就像汽車需要燃油和電力來推動引擎一樣，腫瘤細胞需要從外界攝取或者自身合成代謝產物來支持細胞生長和增殖。至今，腫瘤細胞快速增殖所需代謝產物仍是待解之謎，成為生命科學研究的熱點前沿。
最近，瑞士提契諾大學腫瘤研究所
（Institute of Oncology Research, University of Italian Switzerland, USI ）
AndreaAlimonti課題組發現了調控腫瘤細胞代謝和生長的一種新機制，提示通過腫瘤細胞「瘦身」，可以達到抑制腫瘤生長的效果。1月15日，《自然·遺傳學》（Nature Genetics）
在線發表了這一研究。早在20世紀初，諾貝爾獎獲得者Otto Warburg提出，腫瘤細胞在不改變自身線粒體代謝的前提下，通過攝取和代謝更多的葡萄糖來支持細胞的增殖。線粒體的主要功能是滿足維持細胞生存必需的能量需求，因而線粒體被稱為細胞內的「能量工廠」。Andrea Alimonti教授則認為，前列腺癌細胞不僅僅需要線粒體為細胞提供能量，而且需要線粒體參與調控其他細胞內的代謝過程。具體來說，線粒體能夠通過丙酮酸脫氫酶複合物
（pyruvate dehydrogenase complex, PDC）
來調控細胞內脂質的合成。在《自然·遺傳學》的這篇報道中，Alimonti指出，前列腺癌細胞的葡萄糖攝取和代謝——糖酵解通路
（Glycolysis）
活性，相對於正常細胞有相應提高，但如果自身不能合成足量的脂質，前列腺癌細胞也不能維持細胞增殖。「我們檢測到，相對於普通的增殖細胞，PDC活性在前列腺癌細胞里有近10倍的提高。」 AndreaAlimonti教授說。PDC活性的增強正是前列腺癌細胞內脂質的合成和積累的重要原因。攝入高脂質食品被認為是增加前列腺癌的患病風險的因素之一，體重超標者有更大的概率罹患前列腺癌。在此項研究之前，脂質作為促進腫瘤增長的「燃油」，在前列腺腫瘤發生髮展中的作用沒有被清晰地闡明過。而這項發現也揭示了未曾意料到的腫瘤治療前景。
「我們鑒定出了一系列能在不同實驗腫瘤模型中，特異性地抑制支持腫瘤細胞生長的PDC而又不影響正常細胞生長的小分子化合物。」Andrea Alimonti教授提醒說：「我們的研究並沒有提示前列腺癌患者需要嚴格控制飲食，這通常會帶來不良後果。我們的研究建議通過特異性的藥物來阻斷腫瘤細胞內的脂質合成，讓腫瘤細胞實現『瘦身』，達到抑制腫瘤生長的效果。」
同一期《自然·遺傳學》也發表了哈佛大學的Pier Paolo Pandolfi教授關於小鼠前列腺癌模型的研究。結果顯示，高脂食品和前列腺癌轉移的發生呈正相關。小鼠前列腺癌模型中，腫瘤發生轉移之前經歷了抑癌基因突變和脂質合成活性增強等一系列變化。Andrea Alimonti研究的阻斷腫瘤細胞內脂質合成的藥物，也為阻止前列腺癌轉移提供了可能。
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脂質異常代謝抑制前列腺癌腫瘤細胞生長和轉移機制的示意圖：前列腺癌細胞攝取葡萄糖後，被線粒體中的PDC和後續的三羧酸循環轉化為檸檬酸，同時癌細胞特有的細胞核內PDC促進了關鍵的脂質合成酶的表達，在合成酶的催化下，將檸檬酸轉化為脂質 ，支持前列腺癌細胞增殖。藥物抑制PDC和脂質合成調控蛋白(SERBP)，可以抑制前列腺癌的發生和轉移。來源：Nature Genetics「這兩篇論文極大地增進了人們對前列腺癌中脂質代謝調控失常機制的了解。」在同期配發的新聞評論中，牛津大學教授Ian Mills和同事評論說。
註：作者陳晶晶，生物醫學腫瘤學博士，亦為Andrea Alimonti課題組發表在《自然·遺傳學》論文的第一作者。
參考文獻：
1. Chen, J.et al. Nat. Genet. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0026-3 (2018).
2. Chen, M.et al. Nat. Genet. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0027-2 (2018).
3. Poulose, N. et al. Nat. Genet. doi:10.1038/s41588-017-0037-0（2018).
製版編輯： 斯嘉麗
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