進步的新煩惱？免疫檢查點抑制的免疫相關不良事件
人類免疫系統是我們自身強有力的武器。如果管理得當，它是能抵禦致命入侵者的。幾十年以來，這個想法已經吸引了研究人員的注意：我們是否可以利用免疫系統對我們的目標疾病（例如癌症）產生免疫應答呢？由於癌症來源於人自身的細胞，它通常是可以逃避人類免疫系統識別的。而且即使免疫系統可以識別到癌症存在並試圖攻擊這些細胞，但通常也會使人類健康細胞被攻擊，從而引起炎症或其他副反應。
一篇刊登在2018年1月11日《New England Journal of Medicine》上的綜述文章，研究分析了免疫檢查點抑製劑導致免疫相關不良事件的發生情況。斯隆·凱特林癌症紀念中心的腫瘤醫學專家、這篇文章的第一作者Michael Postow博士表示：「這些副作用能否被成功治療將取決於多學科的合作。作為治療癌症患者的腫瘤學家，我們需要向治療自身免疫性疾病的專家學習。免疫治療的一些副作用類似於自身免疫性疾病的癥狀。」他還補充說：「治療克羅恩病的專家也許能幫助腫瘤學家治療癌症患者的結腸炎。」
免疫檢查點抑製劑是通過減少對免疫系統的抑制而起作用的。CTLA4 與 PD-1這種檢查點蛋白，會阻止破壞性細胞對人體自身組織的攻擊。通過阻斷它們的通路，研究人員有效地釋放了免疫抑制，使T細胞激活以發現和破壞癌細胞。雖然癌細胞看起來很像人體的原生細胞，但是它們會含有大量突變，其中一些突變會產生新抗原，這種新抗原是一種能引起免疫系統識別的蛋白質。
然而，有時T細胞會過度攻擊非癌性細胞，從而產生類似自身免疫性疾病癥狀的副作用。這些癥狀主要累及皮膚、腸道、內分泌腺和肝臟，引起炎症或其他癥狀。在接受檢查點抑製劑治療的患者中，多達40%的患者會受到自身免疫反應的影響，最常見的是白癜風、結腸炎、肝炎和皮疹。很少會出現嚴重且可能危及生命的情況，包括肺部或心臟的炎症。Postow表示：「副作用雖較常見，但是致命反應不多。」
圖1 可能受免疫相關不良事件影響的器官
圖2 免疫相關不良事件的可能機制
馬薩諸塞州綜合醫院癌症中心黑色素瘤項目主任David Fisher博士表示：「根據疾病類型的不同，暫不考慮這些副作用而進行免疫治療是一件很難做決定的事情。如果患者患有轉移期IV期黑色素瘤，除了免疫治療外，其實沒有一種療法是可以獲得疾病長期穩定緩解的，這些病人往往會選擇使用免疫療法。對於其他情況，免疫療法則提供了一種『統計療法』，可以防止腫瘤切除後可能的複發。」
實際上，一些病人肯定會出現癌症複發，而複發將是伴隨轉移性的，具有致命性。免疫檢查點的抑制，似乎可以防止大約一半的複發。但是目前卻無法判斷哪些病人會複發？這就提出了一個難題：如果他們永遠不會複發的話，為什麼要讓他們面臨毒性風險。
Fisher解釋道：「對溫和的副作用進行深入的研究，或許還能有新發現。例如白癜風，是當免疫系統破壞正常的黑色素細胞時，導致皮膚上出現白色斑塊。使用免疫檢查點抑製劑治療黑色素瘤的患者也可能出現類似的白色斑塊。這就表明了T細胞並不僅僅是對黑色素瘤細胞上的新抗原產生反應，有些T細也在對正常組織中的相關抗原產生免疫應答。理解了為什麼會出現這種結果，可以幫助我們擴大免疫檢查點抑製劑的用途，如目前這種療法對那些腫瘤在治療開始前已經有炎症證據的患者效果最好。」
Postow博士表示：「關於免疫相關不良事件背後的機制尚不清楚，一些研究表明，副作用的產生與更好的抗腫瘤效果具有相關性。但其他人還發現，有和沒有這些副作用的患者，其治療結果是相似的。不同的患者，疾病緩解會不同，許多病人的免疫治療以完全不同的方式改變了身體情況，這將影響副作用持續時間以及腫瘤消失的速度。」
多達三分之一服用免疫檢查點抑製劑的患者會使用免疫抑製劑來治療其副作用。令人驚訝的是，這似乎並沒有干擾免疫檢查點抑製劑的抗腫瘤效果。一些研究甚至表明，免疫檢查點抑製劑聯合免疫抑製劑治療的患者，其治療結果與那些不服用的患者是相類似的。
Postow說到：「幸運的是，雖然副作用在停止治療後會持續一段時間，但它不會造成一種新的永久性的慢性自身免疫性疾病產生。對大多數人來說，副作用會在暫時的炎症反應後消失。然而，在某些情況下，患者可能會出現長期內分泌疾病，特別是甲狀腺機能障礙。雖然這種副反應可以控制，同時也不被認為是停止使用檢查點抑製劑治療的理由，但是對於腫瘤學家來說，仔細觀察可能的內分泌影響是很重要的，因為它們顯著影響患者生活質量和免疫治療的耐受性。」
總的來說，免疫檢查點抑製劑療法比化療有更好的安全性，同時隨著更多的患者開始接受治療，與自身免疫研究領域有合作的腫瘤學家將更清楚地了解這些癥狀的治療。Postow表示：「這些自身免疫性疾病肯定多次得不到治療。但事實情況是，近年來免疫系統在癌症治療中的作用引起如此多的關注，其實是可以對自身免疫疾病患者的治療有所幫助的。」（新浪醫藥編譯/David）
參考來源：The Challenge of Immunotherapy: Staying on Target
責編：Kerr
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