只有1/4獲益率的PD-1免疫療法，怎樣提高患者獲益率？

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免疫療法

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程序性死亡配體-1（PD-L1）和程序性死亡受體-1（PD-1）途徑阻斷目前來說是治療癌症的免疫療法的重要機制之一。然而，PD-1和PD-L1並不總是像人們想像的那樣靈驗。那麼我們如何預測免疫療法的效果呢？最近一項新的研究提出了新的途徑。

雖然免疫治療在癌症治療領域產生了巨大的影響，但事實是，只有約四分之一的患者對從免疫療法中獲益。密歇根大學醫學博士鄒衛平稱：「這促使我們不得不思考一個一個問題：為什麼免疫治療在這些患者中起作用而並非所有患者中起作用呢？」

近期，鄒博士和同事在《Journal of Clinical Investigation》上發表的一項新研究「Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression」中提供了一個預測免疫治療效果的重要線索。

為了了解蛋白質PD-L1的表達如何影響對免疫治療阻斷的反應，研究人員分別在小鼠模型中研究了結腸癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌——這也是免疫治療藥物的關鍵目標。研究人員發現了抗原呈遞細胞中的一個關鍵環節——在腫瘤微環境和附近淋巴結中發現的巨噬細胞和樹突狀細胞。

「抗原呈遞細胞是真正的嚮導。這些細胞中的PD-L1表達決定了其對治療的反應。這重塑了我們對檢查點封鎖治療的理解，以及可能預測臨床療效的生物標誌物。」鄒博士說。

抗PD-L1對荷瘤小鼠腫瘤生長的影響

有趣的是，他的研究小組在2003年發表在《Nature Medicine》上的一篇論文中首次確定了人類癌症相關的抗原呈遞細胞。該論文證明了樹突細胞表達PD-L1並且抗原呈遞細胞中PD-L1的阻斷導致小鼠模型系統中的腫瘤消退。但是，在今天的任何療法出台之前，免疫治療研究還處於非常早期的階段。

「當FDA批准用於阻斷PD-L1和PD-1的免疫治療藥物上市時，要求患者的腫瘤必須表達PD-L1。但是這些免疫療法卻在並不表達PD-L1的腫瘤細胞患者中起作用，而在腫瘤細胞表達PD-L1的患者中不起作用。顯然，這不是一個可靠的生物標誌物。」鄒說。

在這項新的研究中，研究人員檢測了用免疫療法治療的黑色素瘤和卵巢癌患者的組織樣本。 在這兩種癌症中，研究人員發現了表達PD-L1的抗原呈遞細胞的百分比與客觀臨床治療反應之間的聯繫。

PD-L1 + APC與轉移性黑素瘤患者對PD-1阻斷的臨床反應之間的關係

PD-L1 + APC與卵巢癌患者PD-1阻斷臨床療效的關係

目前，腫瘤組織的PD-L1表達受到廣泛測試。不用看組織內的單個細胞，就可以找到PD-L1表達的真正來源。但是如果我們要讓免疫療法比變得更加可靠的話，我們需要找到另外的更加靠譜的生物標記物。

目前來說，抗原呈遞細胞中的一個關鍵環節——在腫瘤微環境和附近淋巴結中發現的巨噬細胞和樹突狀細胞可能會幫助我們做出判斷。

參考文獻：

Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression.

Who might benefit from immunotherapy? New study suggests possible marker.

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