IOVS：利用基因療法治療青光眼有戲！蛋白酶體抑制增加眼睛小梁網中的基因運送效率
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當通過降低眼內壓力來測試治療青光眼的基因時，來自美國威斯康星大學麥迪遜分校的研究人員偶然發現了一個問題：他們無法有效地將基因運送到控制眼內液體壓力的細胞中。基因僅在進入細胞之中才能夠發揮作用。
圖片來自Investigative Ophthalmology and Visual Science, doi:10.1167/iovs.17-22074。
青光眼是最為常見的致盲性疾病之一，是由於眼內壓力過高造成的，其中眼內壓力過高通常是眼睛中的液體排出管（fluid drain）堵塞引起的。威斯康星大學麥迪遜分校眼科與視覺科學教授Paul Kaufman說，「大多數青光眼病例能夠通過每日藥物處理來加以治療。在理論上，替代性基因可能恢復持續多年的正常液體流動，而無需每天自行給予眼藥水，畢竟後者是不便利的，而且可能具有局部的甚至全身的副作用。
如今，在一項新的研究中，Kaufman和威斯康星大學麥迪遜分校眼科與視覺科學教授級研究員Curtis Brandt展示了一種改進的將新的基因運送到這種被稱作小梁網（trabecular meshwork）的液體排出管中的策略。相關研究結果發表在2018年1月的Investigative Ophthalmology and Visual Science期刊上，論文標題為「Proteasome Inhibition Increases the Efficiency of Lentiviral Vector-Mediated Transduction of Trabecular Meshwork」。
這些研究人員一直在測試一種基於貓免疫缺陷病毒（FIV）的載體來運送基因。與相關的人類免疫缺陷病毒（HIV）一樣，FIV能夠將基因插入到宿主的DNA中。然而，眼睛對FIV產生的先天性免疫防禦干擾這種基因運送。
病毒顆粒含有包裹在被脂質膜包被的蛋白外殼中的基因。Brandt說，在病毒進入細胞並脫落它的脂質膜之後，來自宿主的防禦分子能夠「將這種病毒顆粒拖到細胞的被稱作蛋白酶體的垃圾處理廠中，在那裡它被降解。我們想知道暫時地阻斷蛋白酶體是否能夠阻止這種基因運送載體遭受破壞從而增強基因運送。」
在當前的這項研究中，這些研究人員在存在或不存在一種阻斷蛋白酶體的化學物的情形下，將攜帶一種標記蛋白的FIV病毒放置在小梁網的細胞上。
Brandt說，在超過劑量閾值時，這種處理方法將基因轉移到靶細胞中的效率增加一倍。這些新的基因也在整個小梁網組織中更加均勻地擴散。運送更多的基因拷貝應該提供更大的治療效果，打開小梁網中的液體排出管，從而降低眼內壓力。
Brandt說，當前的這項研究關注的是用於基因轉移的工具，而不是基因本身。但是，他說，即使在當前的這項研究之前，他和考夫曼「已經鑒定出至少兩個可能疏通這種液體排出管的基因」。
Brandt說，在進行基因替換和治癒疾病的長期鬥爭中，「眼睛是最成功的故事之一」。一種被稱作利伯氏先天性黑內障（Leber"s congenital amaurosis）的致盲性眼病會破壞讓感光細胞保持健康的細胞的功能；替換髮生突變的基因已保存甚至改善了年輕患者的視力。如今，這種基因療法正在等待美國食品藥物管理局（FDA）的批准。
為了阻止病毒注射帶來的危險，Brandt說，「我們幾乎移除了這種病毒中的所有基因，因此它沒有機會從最初注射的地方進行複製和擴散。」
雖然這種技術確實幹擾了眼睛的抗病毒免疫防禦，但這種影響是暫時的。Brandt說：「眼睛一旦遇到這種藥物，那麼它就會被代謝掉，這樣先天性免疫抑制就會消失。」
Brandt說，「我們證實這種策略確實在眼部器官培養物中發揮作用。一旦我們進一步開展效率研究並鑒定出要運送哪種基因，那麼我們很可能準備好邁向臨床試驗階段。」
參考資料：Zeynep Aktas, Hongyu Rao, Sarah R. Slauson et al.Proteasome Inhibition Increases the Efficiency of Lentiviral Vector-Mediated Transduction of Trabecular Meshwork. Investigative Ophthalmology and Visual Science, January 2018, 59(1):298-310, doi:10.1167/iovs.17-22074
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