大齡產子會增加基因突變，這是爹還是媽的問題？
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1. 父母生育時的年齡越大，子女遺傳物質中出現新生突變的概率就越高。
2.父方產生的突變率隨年齡增長而增加的幅度比母方更大。
3. 來自母親的突變出現密度更高。
4. 從突變的模式相似程度也可以看出人類與靈長類之間親緣關係遠近。
5. 更年長的母親雖然會導致更多的突變，但她們會生出數量較少的的後代。綜合而言，女性年齡的增大反而降低了突變率。
6. 很多突變默默發生並存在於遺傳物質中，甚至並不會對後代造成明顯的影響。
父母生育子女的年齡對後代的影響一直是人們所關注的話題之一。不久前，來自冰島大學的Hákon Jónsson及其同事發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）上的一項相關研究[1]得出了如下結論：從基因組水平來講，父母生育後代時的年齡越大，子女遺傳物質中出現新生突變的概率就越高。
新生突變（de novo mutation，DNMs），指出現在後代基因組中的、由父母一方精子/卵子中遺傳物質突變導致一個家族中首次出現的基因變化。為了解父母的年齡和性別是如何影響新生突變的，研究者採集了14,688名冰島人（樣本人群構成如圖1）的血液或口腔細胞樣品，並對樣品中的遺傳物質進行了全基因組測序分析。
圖1.實驗樣本人群構成。製圖：複製黏貼火柴人上癮的白鹿風
生育年齡增大引起突變增加，
父比母受到更大影響
測序識別出了包括單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNP）、核苷酸插入/缺失在內的共108,788個新生突變，即受試的1548個家族的「基因平均突變率」為70.3個/家族。
從新生突變數量角度，研究者發現，以225組祖孫三代樣本作為研究群體時，源自母親的新生突變數量歲隨母親年齡的增長每年增加0.37個，而源自父親的新生突變數量是前者的四倍，隨父親年齡的增長每年增加1.51個（圖2-中）；同樣，以1,584組父母-子女三人組樣本為研究群體時，也顯示出了類似的趨勢（圖2-右）。
圖2.左圖｜判斷某突變為新生突變的依據：新生突變（星星圖案）在三代人的第二代中出現，隨父方（藍色）染色體遺傳至第三代。
中圖｜後代基因組中新生突變數量與父/母生子時年齡的函數關係，隨父親年齡增長產生的父方遺傳新生突變數量（藍色）是相應母方遺傳（紅色）中的四倍（研究群體為225組祖孫三代樣本）。橫軸：父/母生子時的年齡；縱軸：後代基因組中的新生突變數量。
右圖｜不同突變類型各自的父方（縱軸）/母方（橫軸）遺傳隨年齡增長的變化率的對比（研究群體為1,584組父母-子女三人組樣本），父方隨年齡的突變率整體約為母方的3.1倍，兩個例外分別是CpG>TpG突變（比率偏高，父方：母方≈6:1）和C>G突變（比率偏低，父方：母方≈1:1）。
圖片來源：參考文獻[1]
染色體上的聚類突變：
母方生育年齡的影響更大
雖然對新生突變的整體數量來說，隨著年齡的增加，源自母親的突變數量的增加量比來自父親的突變數量的增加量小，但這是整體上的基因突變率。相比之下，聚類突變（clustered mutation，在一小段基因簇中同時出現的多個新生突變）的分布情況則並非如此。
研究人員接下來詳細的研究了一下這些與生育年齡相關的新生突變在染色體中的位置，發現它們並不是均勻分布在整個基因組裡的，而是更密集地分布在基因簇里（基因簇，gene cluster，分布在生物基因組中，呈現兩個或以上較緊密排列並編碼相似生物功能的基因集合）。
圖3.以人類2號、8號（本研究中主要關注的染色體）和16號染色體為例，展示新生突變在染色體上的分布。
圖a，b｜本研究中母方和父方新生突變在不同染色體上的數量（分析滑動窗口大小2 Mb）。
圖c，d｜本研究中母方遺傳C>G新生突變發生頻率（分析滑動窗口大小2 Mb）和「1000基因組項目」C>G新生突變發生頻率（分析滑動窗口大小1 Mb）。
橫軸代表的物理位置上，黑點在縱軸上的位置高，表明相應區域的突變數量多/突變頻率高，如圖a：2號染色體上母方遺傳新生突變數量在整條染色體上分布較均一，黑點分布整體平緩；8號染色體起始端母方新生遺傳突變數量非常高，黑點在初始位置十分高然後緩慢降低；16號染色體的母方遺傳新生突變數量在染色體的部分位置有高密度分布，相對應的黑點起伏差別也較大。
圖片來源：參考文獻[1]
與父親相比，母親年齡的增長會讓聚類新生突變產生更大的增幅，這些突變出現在基因組上的位置跨度也更大，突變類型也會產生較大幅度改變。
之前的多個針對人類家系的突變相關研究中，科學家就頻繁的觀察到了鹼基C突變為鹼基G（C>G突變）的大量聚類突變[2,3]。C>G突變通常源於母方遺傳。
高中那年的AGCT，親切不？
在這次研究中，Jónsson等人也發現了與過去的研究（如1,000基因組項目）一致的突變趨勢——例如在人類8號染色體短臂起始端一個大小為20 兆（Mb）鹼基的區域中，來自母親的新生突變的出現密度是全部染色體中出現新生突變的平均密度的4.5倍（圖3a，b），其中鹼基C>G的突變更是基因組其餘部分的50倍（圖3c，d）。在C>G突變密集的染色體區域內，有56.5%的C>G新生突變簇出現來自母親，相應來自父親的僅為8.8%，印證了此種突變通常源於母親一方遺傳的說法，同時也發現來自母親的變異生成的基因簇片段的長度整體長於來自父親的變異生成的基因簇（圖4）。
圖4.父方遺傳（上半圖）和母方遺傳（下半圖）產生的新生突變簇（紅色：核苷酸插入/缺失；青色：單核苷酸多態性）在其他區域（左半圖）中和基因組C>G密集突變區（右半圖）的分布。
橫軸：基因簇片段長度（log10）；
縱軸：新生突變數量。右下圖顯示在C>G密集突變區中，與相應的父係數據相比，源於母系的新生突變簇，尤其是長突變簇的數量更多。
圖片來源：參考文獻[1]
與古人類和靈長類物種基因組的對比
研究者們還進一步對比了現代人與古人類（archaic hominins）以及其他靈長類物種的染色體。現代人與古人類基因組的對比表明古人類基因組中相應的染色體上也具有類似的C>G突變趨勢。這種突變過程可能已經在人類基因組中發生並持續了數千年。
現代人類與其他靈長類動物的對比則表明，人類與黑猩猩共享了很多基因組內區域大量的C>G突變趨勢，大猩猩次之。相比之下，紅毛猩猩的基因組中無明顯此變化趨勢。這個結果從另一個角度論述了這三個物種與人類，至少是冰島人，親緣關係的遠近。
為什麼父母對突變的影響差異巨大？
同樣的年齡變化之下，父親和母親對子女遺傳物質中的新生突變數量的影響差異如此巨大，一個可能導致這種差異發生的解釋如下：
同為隨著年齡老化的細胞，與男性體內不斷進行有絲分裂、一直保持「活性」的大量精原細胞相比，只在女性月經周期才開始進一步發育的單個卵母細胞相對來講缺乏足夠多的有絲分裂過程，這可能導致細胞在整體老化期間產生更多的新生突變。
隨母親年齡的增長，後代基因組特定區域中C>G新生突變的增加，則要歸因於老化的卵母細胞的一些獨特特徵。比如在減數分裂染色體交叉期間，對維護染色體結構有長期作用的結構性壓力，會因為卵母細胞在老化過程中耗盡粘結蛋白而逐漸衰退，使得卵母細胞中的遺傳物質難以維持原本的結構，提高了突變發生的可能性[7]。
我們為什麼要研究這個問題？
了解人類基因組中產生序列多樣性的突變過程，對醫學、遺傳學和進化的相關研究至關重要。突變率是用於校準序列多樣性時間量程的關鍵參數，文中描述的突變現象和突變率可以用來預測人類世代基因突變的長期狀態。
整體來講，在本次研究中，研究人員通過計算，認為父母中父親方的生育年齡每增長10歲，會導致後代基因變異率平均每年增長4.7%，而母親方生育年齡同樣的增幅則會導致後代基因變異率每年降低9.6%，因為更年長的母親雖然會導致後代遺傳物質中產生更多的突變，但也意味著她們會生出數量較少的的後代，這二者相互抵消，反而導致了母親方的年齡增長在整體上降低了後代的基因突變率。
基因突變聽上去很可怕，但很多突變僅僅是默默發生並存在於生物的遺傳物質中，甚至並不會對後代的生理或著身體各方面造成明顯的影響。本文中進行的突變相關研究，主要為現代醫學遺傳學和人類進化相關領域提供了信息支持，和古人類的遺傳信息相結合的研究則進一步從進化演變的角度，說明了這樣的新生突變其實是自古隨時間存在了數千年的一種自然「現象」。人類的序列多樣性由年齡、性別、突變類型和基因組位置間的相互作用所形成[8]，在對物種演變時的突變率進行解讀和預估時，上述這些因素也應該被納入考慮，忽略需謹慎。（編輯：明天）
參考文獻：
1. Jónsson, H. et al. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland. Nat. Genet. (2017)
2. Francioli, L. C. et al. Genome-wide patterns and properties of de novo mutations in humans. Nat. Genet. 47, 822–826 (2015).
3. Besenbacher, S. et al. Multi-nucleotide de novo mutations in humans. PLoS Genet. 12, e1006315 (2016).
4. By Thomas Lersch - Own work, CC BY 2.5, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1001910
5. By Brocken Inaglory - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7283971
6. By Eleifert - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=3913620
7. Herbert, M., Kalleas, D., Cooney, D., Lamb, M. & Lister, L. Meiosis and maternal aging: insights from aneuploid oocytes and trisomy births. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 7, a017970 (2015).
8. Amster, G. & Sella, G. Life history effects on the molecular clock of autosomes and sex chromosomes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 1588–1593 (2016).
一個AI
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