JCO來造勢：cfDNA可預測三陰乳腺癌預後，液體活檢又有重大突破！
液體活檢真的很活，三陰乳腺癌預後也能搞定！
作者丨賈剛 東南大學 / 河南省人民醫院
來源丨醫學界腫瘤頻道
前天，我們談到Science爸爸剛發了一篇老厲害的文章（Science權威發布：癌症早診特異度高達99%，液體活檢強勢來襲！），一時間，液體活檢被推上人生巔峰，圈粉無數，賺足眼球！連界哥也忍不住想再次埋頭苦學，觸類旁通（蹭蹭熱點）。
這不，聽說液體活檢又啃下了三陰乳腺癌（TNBC）這塊大骨頭，實屬不易！界哥先跪為敬！
近日，來自哈佛大學和麻省理工學院研究所的研究者在JCO（Journal of Clinical Oncology）上發表了一項研究，研究表明，在轉移性TNBC患者中，循環遊離細胞 DNA( cfDNA)增加，並且特定的體細胞拷貝數改變(SCNAs)，將預示著更差的生存率！
更為驚人的是，在64%的晚期TNBC患者血液中，檢測出超過10%的腫瘤相關DNA，而這是預後不良的重要提示！
無怪乎TNBC普遍存活率較低了！
這是個大突破啊！快快快，我要看重點！
哈哈！不急不急，磨刀不誤砍柴工，先來了解下三陰乳腺癌吧。
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三陰乳腺癌，那叫一個頭疼
那麼三陰乳腺癌究竟是個什麼鬼，吃人不眨眼？
三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）均陰性的一種特殊類型乳腺癌，目前約佔乳腺癌總數的10-15%，但在乳腺癌相關死亡中卻佔到了三分之一。
痛點在於缺乏有效的治療靶點。TNBC的內科治療仍以化療為主，晚期TNBC的治療選擇有限。多數患者接受蒽環類、紫杉類和環磷醯胺治療，一旦複發轉移，可選擇的藥物很少，患者的預後極差。
既往研究表明，原發性三陰性乳腺癌（pTNBC）細胞突變少，但伴隨SCNAs產生的TP53基因缺失和基因組不穩定性發生頻繁，提示SCNAs在TNBC的發生、發展和轉移中可能發揮重要作用。
So what？迄今為止，由於缺乏有效的研究手段，並沒有大量關於轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）基因組學的研究，因而SCNAs在mTNBC中的作用依然停留在腦洞階段，霧裡看花，像霧像雨又像風~
所以說液體活檢是個重大進步。它能夠分析體液所攜帶的腫瘤信息，可以實現腫瘤的早期診斷，檢測物有常用的循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、循環遊離細胞DNA（cfDNA）等。
目前mTNBC缺乏預後標誌物，通過抽血這一無創方法獲得的可靠標誌物，無疑對於患者的管理具有重要意義。
與採用靶向體細胞突變檢測相比，採用SCNAs檢測估計cfDNA的腫瘤分數代表了一種頗具吸引力的替代選擇。
這裡，我們暫停一下，對，今天的主角就是cfDNA！
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cfDNA：山路十八彎，終於到我上場！
cfDNA作為新人，可能大家還不太熟悉。甚至有的人臉盲，認成ctDNA了。所以，為了避免尷尬，我們先介紹下，什麼是ctDNA。
ctDNA就是循環腫瘤DNA（Circulating tumor DNA），是原發腫瘤甚至是轉移形成的新腫瘤上的細胞破裂掉落下來的DNA片段，進入了外周血循環系統。
而cfDNA，即循環遊離細胞 DNA( circulating cell-free DNA) ，指的是體循環中所有細胞的遊離DNA，包括循環中來源於腫瘤細胞和其他所有體細胞的DNA片段總和。
雖然缺乏腫瘤細胞特異性，但是cfDNA卻能夠提供相對全面的基因組信息，這或許能夠幫助我們通過微創的方式來實現對腫瘤細胞的基因組圖譜分析。
JCO的這項回顧性臨床研究就分析了cfDNA在mTNBC中的價值。
該研究納入了164個經組織活檢病理證實為mTNBC的患者，採用低覆蓋率基因組測序的方法對患者血液中SCNAs 及cfDNA腫瘤分數（即cfDNA中腫瘤細胞來源的比例，TFx）進行測量，在此基礎上分析了TFx和患者生存的關係、識別出了mTNBC患者中主要的SCNAs，並分析了其與預後的關係。
通過對比mTNBC和pTNBC的基因組發現，二者在體細胞突變拷貝數和基因組改變比例方面非常接近，差別在於：
在mTNBC中，某些特定的SCNAs，像NOTCH2、AKT2和AKT3，更常見。
研究發現，10%的TFx似乎是一個分界點，TFx≥10%的患者預後明顯更差。
隨後，研究者進一步揭示了兩種具有獨立預後因素作用的染色體突變位點：18q11和19p13。
cfDNA竟然有這麼大的作用，真嘞假嘞？
不吹牛，往下看。
首先，研究者比較了mTNBC中，轉移灶組織活檢標本和cfDNA中，體細胞拷貝數及突變的一致性。
結果顯示，在轉移灶活檢標本中改變的DNA片段在cfDNA中同樣可以檢測到，而且具有較高的靈敏性和特異性（靈敏度0.92，特異度0.90）。
然而，cfDNA中的一些獨特突變則很難在組織活檢標本中檢測到，提示cfDNA比組織活檢標本包含了更全的基因組信息。
圖1.TNBC轉移灶活檢標本和cfDNA中不同染色體的基因拷貝數對比
看來cfDNA很優秀嘛！
有戲，接著看。
臨床上，一個常見的現象是，隨著時間的推移和治療的介入，一些類型的腫瘤開始變得越來越具有侵襲性。人們並不完全清楚其中的原因，但大量的研究提示一個可能的機制：擁有基因組不穩定性的pTNBC，在治療之後發生轉移的病灶中會發生大量的基因組學的改變。
然而，pTNBC並不按常規套路出牌。
研究對比100多例mTNBC和400多例pTNBC的cfDNA，並沒有發現二者基因組改變的百分比有明顯的差別，並且發現有改變的染色體類型也十分相似。
這說明大部分的染色體改變發生在腫瘤發生的早期，而不是發生在轉移灶形成的過程中，也就是說，在腫瘤剛剛形成的時候，這種蘊藏在cfDNA中的潛在的轉移能力（基因組不穩定性）已經「與生俱來」了！
圖2 原發三陰性乳腺癌癌灶和轉移三陰性乳腺癌cfDNA中基因拷貝數的變化
雖然，pTNBC和mTNBC之間缺乏大範圍的SCNA改變，研究者還是發現在mTNBC染色體中存在一些特定的基因位點變化：
這些變化在常見的（1q,7q,8q）和不常見的（11q,18q,19p）基因改變區域都有發生，進而識別了一些在mTNBC中呈明顯高表達的基因。
其中GATA3, NOTCH2, AKT2和AKT3四個基因無論在配對樣本還是在整個隊列中都明顯擴增，而這種差別在全基因組範圍內則並不顯著。
由於這些SCNAs對化療的耐葯和遠處轉移具有重要影響，研究者推測，這些基因改變在化療耐葯的mTNBC中要比在化療敏感的mTNBC中發生更頻繁！
圖3 pTNBC原發灶和mTNBC的cfDNA中25個腫瘤相關基因的的表達變化
一直以來，對於和mTNBC生存期相關的基因組決定簇人們知之甚少，該研究通過計算每一個基因對mTNBC患者生存期影響的相對風險比，發現了兩個全新的生存相關染色體改變：
18q11和19p13，並且確認二者的產生和擴增是mTNBC生存期的獨立預後因素（獨立於臨床病理因素和TFx）。
帶有這種基因改變的TNBC亞型，無論是原發性疾病還是轉移性疾病都會快速進展，並導致生存期縮短。
圖4 pTNBC和mTNBC中染色體的獲得和丟失
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以上看不懂？這是一個簡版Review
看完全文，有沒有種不明覺厲的趕腳？
不騙你，界哥膝蓋都跪青了。
這麼厲害，一點不輸Science！
連澳大利亞墨爾本大學、彼得麥卡勒姆癌症中心的腫瘤專家都隔空喊話，發表同期述評稱讚，cfDNA有望指導轉移性三陰性乳腺癌預後！
所以你真的看懂了嗎？
不怕，界哥最後再來梳理下：
相比轉移灶組織活檢，cfDNA檢測包含了更全的基因組信息。
在cfDNA中，腫瘤相關DNA超過10%，即TFx≥10%的患者預後明顯更差。
在原發性三陰乳腺癌形成時，蘊藏在cfDNA中的潛在轉移能力已經形成，即染色體改變已經發生，並非在轉移之後，才發生基因組學的改變。
轉移性乳腺癌中，GATA3, NOTCH2, AKT2和AKT3四個基因擴增顯著，可能與轉移性乳腺癌的化療耐葯形成高度相關。
18q11和19p13的產生和擴增是mTNBC生存期的獨立預後因素。帶有這兩種基因改變的TNBC亞型，無論是原發性疾病還是轉移性疾病都會快速進展，並導致生存期縮短。
總的來說，這項研究證實，通過檢測血液中cfDNA得到的TFx能夠提供一種獨立於臨床病理因素的重要預後信息。
cfDNA液體活檢的來襲，將有助於識別轉移性疾病的獨特基因組特徵，幫助發現更有臨床價值的生物標誌物，同時也能加深我們對轉移、耐葯以及全新治療靶點的理解。
這是一項全新的技術，藉由最近的這兩篇大牛研究，我們似乎看到液體活檢正跨著駿馬，朝我們揮鞭而來。
我想起了那句經典台詞：我的意中人是個蓋世英雄，有一天他會踩著七色雲彩從死神手裡搶下我。
界哥嘚啵嘚
那個人看起來，好像一條……不對不對，串戲了……
（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）
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